沙利度胺对腹腔转移伴腹水的晚期胃腺癌治疗研究

孙根林，鲍扬漪

1.泰州市第四人民医院肿瘤科，江苏泰州 225300；2.合肥市第一人民医院肿瘤科，安徽合肥 230061

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，在我国其发病率居各类肿瘤的首位，每年约有17万人死于胃癌，几乎接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4，且每年还有2万以上新的胃癌患者产生，而胃腺癌是胃癌中常见的病理类型，晚期易引起恶病质和腹腔转移，出现腹水、腹痛、食欲下降、恶心、呕吐、睡眠困难、体重下降，是降低患者的生活质量的重要因素。由于一般情况差往往不适于全身化疗，往往给予包括恶病质治疗在内的对症治疗。笔者给予口服沙利度胺联合顺铂和5-FU腹腔灌注治疗，腹水得到了一定程度的控制，且生活质量改善。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

66例患者均为2008年2月～2009年7月合肥市第一人民医院肿瘤门诊观察室治疗的胃腺癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者，经腹水细胞学证实为恶性腹腔积液。Karnofsky评分40～50分，预计生存期＞2个月。血常规显示贫血（Hb＞80 g/L），肝功能显示白蛋白有降低（白蛋白＞30 g/L），肾功能及心电图正常，近1个月内未行全身化疗或放射治疗；随机分为两组：对照组和实验组，性别、年龄、分期及组织学分级两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表1 两组中性别、年龄、分期及组织学分级情况（例）

1.2 方法

1.2.1 VEGF、TNF-α、IL-6 检测方法 VEGF、TNF-α、IL-6 检测采用武汉博士德生物公司试剂盒，MK2型酶标仪（Denley dragonMade In Holand）；在 450 nm 处测 OD 值，由于 TNF-α、VEGF、IL-6浓度与A450值之间呈正比，通过绘制标准曲线计算出标本中TNF-α、VEGF、IL-6的浓度。

1.2.2 治疗方法 两组患者治疗前经腹部B超检查，以B超定位选择最佳的穿刺点，均严格无菌操作下行腹腔穿刺，置入专用灌注导器放净腹水并行腹腔B超观察残留腹水量 （＜50 ml），并留取10 ml放置于-70℃冰箱中冷藏作指标检测，对照组采用顺铂60 mg加入生理盐水250 ml和5-FU 500 mg加入生理盐水250 ml腹腔灌注，嘱患者充分变换体位，使药物在腹腔内均匀分布；而实验组在上述腹腔灌注的基础上加用沙利度胺400 mg口服，每晚1次。治疗后第2天开始询问饮食、睡眠和白天活动情况及消化道症状（恶心呕吐、腹痛、腹泻），称体重并作记录。4周后同上法放净腹水，并行腹腔B超观察残留腹水量（＜50 ml），并留取10 ml置于-70℃冰箱中冷藏作指标检测，腹水量连同询问情况作记录。

1.2.3 统计学方法 使用SPSS 13.0统计软件处理，VEGF、TNF-α、IL-6检测指标采用t检验，其余均采用卡方检验，检测指标数据用均数±标准差（x±s）表示。

2 结果

两组治疗前后腹水中TNF-α、VEGF和IL-6的浓度及腹水量的比较，治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后比较差异有统计学意义，TNF-α、VEGF和IL-6分别为P＜0.05、P＜0.01、P＜0.05 和 P＜0.05。 见表 2。 两组在饮食增加、夜间睡眠改善、降低消化道症状、体重增加和镇痛药减少方面比较差异有统计学意义， 分别为 P＜0.01、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05、P＜0.05。 见表 3。

3 讨论

晚期胃癌与其他消化道恶性肿瘤容易出现恶病质和腹腔转移产生腹水，成为临床相当棘手的问题。笔者采取口服沙利度胺联合5-FU腹腔灌注治疗，研究数据显示既可控制腹水，又可改善生活质量。

表2 对照组和实验组治疗前后腹水中TNF-α、VEGF和IL-6的浓度及腹水量的比较（x±s）

表3 两组在饮食增加、夜间睡眠改善、降低消化道症状、体重增加及镇痛药减少方面的比较（例）

研究数据显示对照组和实验组治疗后TNF-α、VEGF、IL-6和腹水量比较差异有统计学意义，提示沙利度胺抑制胃癌腹水形成，沙利度胺能抑制TNF-α和VEGF的表达，而在腹水形成中VEGF和TNF-α促进肿瘤血管的形成和新生血管通透性增加。收集的恶性腹水中包含诱导血管生成的因子，其中包括VEGF；同时也有抗血管因子的存在。虽然促血管因子激活抗血管因子，但抗血管因子相对促血管因子如VEGF而言可能起很小的作用[1]。在卵巢癌腹水的研究中显示，癌细胞分泌VEGF诱导脉管通透性显著增加，而抗人VEGF抗体抑制脉管通透性，部分通过该抗体促进VE-cad的表达而实现，VEGF的分泌在调节卵巢癌脉管通透性中起重要作用[2]。TNF-α诱导VE-cad的酪氨酸磷酸化增加细胞间间隙形成，从而增加增加单层内皮细胞的通透性[3]。TNF-α诱导肿瘤基质产生生物因子，刺激成纤维细胞生长和多种血管生成因子产生，其中包括VEGF。TNF-α也促进多种血管生成因子受体的表达，TNF-α持续表达刺激u-PA产生，从而造成基底膜的破坏，激活的u-PA诱导基底膜的酶解导致其他促进血管生成因子的释放[4]。

沙利度胺治疗恶病质综合征方面起作用，研究通过口服沙利度胺治疗使得患者饮食增加、夜间睡眠改善、降低消化道症状、体重增加和镇痛药减少，可能通过促进和抑制一些细胞因子表达而实现。通过沙利度胺的治疗可抑制细胞因子的产生，其中包括 IL-1B、IL-6、TNF-α 和 IFN-γ，增加肠和肝脏IL-2水平，同样在这两种组织中TNF-αmRNA水平因为沙利度胺作用而下降，因此沙利度胺在化疗药物诱导肠损害起重要作用[5]，可降低消化道副反应。沙利度胺的止痛作用机制尚不清楚，可能通过抑制IL-6、TNF-α的表达实现的，癌性疼痛引起的原因比较复杂，但沙利度胺对肿瘤引起的炎性疼痛可能起作用[6]。

沙利度胺的副反应常见为下肢静脉血栓和便秘等，在治疗期间两组出现下肢静脉血栓数比较差异无统计学意义，而便秘有明显差异，乳酸果糖口服液治疗后症状改善。

[1]Richardson M,Gunawan J,Hatton M WC,et al.Malignant ascites fluid(MAF),including ovarian-cancer-associated maf,contains angiostatin and other factor(s)which inhibit[J].Gynecologic Oncology,2002,86(3):279-287.

[2]Hu LiMin,Ferrara N,Jaffe RB.Paracine VEGF/VE-cadherin action on ovarian cancer permeability[J].Exp Biol,2006,23(10):1646-1652

[3]Fiemu E,Nwariaku MD,Liu Zijuan.Tyrosine phosphorylation of vascular endothelial cadherin and the regulation of microvascular permeability[J].Surgery,2002,32(2):180-185.

[4]Keibel A,Singh V,Mahesh C,et al.Inflammation,microenvironment,and the immune system in cancer progression[J].Current Pharmaceutical Design,2009,15(17):1949-1955.

[5]Yang XX,Hu ZP,Xu AL.A mechanistic study on reduced toxicity of irinotecan by coadministered thalidomide,a tumor necrosis factor-α inhibitor[J].JPET,2006,319(1):82-104.

[6]Teo S K,Stirling DI,Zeldis JB.Thalidomide as a novel therapeutic agent:new uses for an old product[J].DDT,2005,10(2):108-114.