DN患者血浆内皮素-1水平测定及甲磺酸氨氯地平对其的影响

苗 艳，曹慧霞，朱 清，邵凤民

(河南省人民医院，郑州450003)

文献报道，内皮素(ET)-1与糖尿病肾病(DN)发病直接相关。甲磺酸氨氯地平属钙离子阻滞剂类(CCB)降压药物，可直接作用于血管平滑肌、降低心脏后负荷。2008年1月～2009年7月，我们应用甲磺酸氨氯地平辅助治疗DN患者56例，并观察了治疗前后ET-1水平变化。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期收治的DN患者56例，男32例，女24例;年龄42～72岁。均符合WHO 1999年2型糖尿病诊断标准，血清肌酐(SCr)＜133 μmol/L，其中尿白蛋白排泄率(UAER)在30～300 mg/24 h(早期DN)26例，＞300 mg/24 h(临床DN)30例。入组标准:经降糖药和(或)胰岛素常规治疗8周，血糖控制良好，糖化血红蛋白(HbA1c)＜6.0 mmol/L;均使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)及他汀类药物治疗，伴高血压单用ACEI和(或)ARB控制不佳者加用利尿剂和(或)β受体阻滞剂、α受体阻滞剂，血压均控制 ＜130/80 mmHg，TC ＜6.0 mmol/L，TG ＜1.7 mmol/L。排除标准:近3个月曾发生低血糖、糖尿病酮症酸中毒或出现急性心、脑血管病变，肺部疾患及有手术外伤史;并发原发性慢性肾小球肾炎和其他继发性肾炎;并发原发性高血压，恶性肿瘤，急、慢性感染。

1.2 治疗及观察方法 均口服甲磺酸氨氯地平(商品名:欣络平)5 mg/次，每日2次。治疗前及治疗后8、12周分别用EDTA-K2抗凝管收集空腹静脉血标本后混匀，4℃下以3 000 r/min离心10min，分离血浆，置－80℃冰箱保存待测。全部标本最后用同一批放免药盒测定ET-1，严格按照说明书操作;上述各时点采血前1 d留取24 h尿，混匀后记录总量，用放免法测定尿白蛋白浓度，并计算UAER;观察用药期间患者血压变化，血压＜90/60 mmHg并有头晕、黑矇症状者首先停用非CCB类降压药，必要时停用甲磺酸氨氯地平退出研究。

1.3 统计学方法 应用SPSS11.0统计软件进行统计学处理。计量数据以±s表示，采用单因素方差分析或t检验比较，并对ET-1与UAER进行直线相关分析。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

56例均未出现低血压等不良反应，其治疗前后血浆ET-1、UAER变化见表1。直线相关分析显示，血浆ET-1与 UAER水平呈正相关，P＜0.05(r=0.62)。

表1 56例患者治疗前后血浆ET-1、UAER比较(±s)

表1 56例患者治疗前后血浆ET-1、UAER比较(±s)

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与早期 DN 比较，△P ＜0.01

观察时间 早期DN(n=26)临床DN(n=30)ET-1(pg/ml)UAER(mg/24 h)ET-1(pg/ml)UAER(mg/24 h治疗前 93.2±14.3 195± 78 188.6±39.7△ 338 ±122)△治疗后8周 80.6±19.1*181± 85 154.5±44.9＊△316 ±116△治疗后12周 76.8±18.8*182±106 152.4±23.9＊△301 ± 99△

3 讨论

据统计，DN已经成为终末期肾功能衰竭的重要原因之一。ET是血管内皮细胞分泌的血管活性肽，能强烈收缩血管及促进细胞生长增殖，为血管内皮损伤标志物之一。肾脏是ET的靶器官之一，ET-1为主要作用亚型。Shestakova等发现，血糖控制差并出现心、肾并发症的1型糖尿病患者血浆ET-1升高并与肾小球滤过率呈负相关。Bruno等［1］发现早期DN患者血浆ET-1明显增高，且与白蛋白排泄呈正相关，认为ET在糖尿病微量白蛋白尿发生、发展早期阶段起重要作用。本研究显示，临床DN患者血浆ET-1水平明显高于早期 DN患者，ET-1与UAER水平呈正相关。证实ET-1在DN发病中具有重要作用［1，2］。目前，ACEI及 ARB 因具有肾保护作用已成为防治DN的常规用药。但DN患者多伴血压升高，甚至出现顽固性高血压，除ACEI及ARB外常常需要联合应用其他降压药治疗。CCB降压作用强，但其肾保护作用一直存在争议。有研究证实，L型长效CCB在离体基础实验中扩张肾小球入球动脉的效果大于出球动脉，可能会损伤肾脏自身调节功能，造成肾小球内高滤过、高灌注、高压力，加重肾脏损害进展［3］。其后研究发现，部分CCB类药物可抑制肾小球动脉平滑肌重构、减轻系膜组织增生、抑制血小板凝聚，且可通过对抗氧自由基和超氧离子所致血管内皮损伤等血流动力学以外的作用减轻尿蛋白［4～6］。甲磺酸氨氯地平为新一代CCB类药物，口服吸收缓慢而完全，不受摄入食物影响。本研究显示，DN患者应用甲磺酸氨氯地平治疗后血浆ET-1水平明显降低、UAER水平亦有所下降。可能机制为甲磺酸氨氯地平可通过抑制钙调神经磷酸酶激活拮抗ET-1表达。

总之，DN患者存在明显内皮功能损害，且与尿白蛋白排泄有关;甲磺酸氨氯地平有明显内皮保护作用，此可能为其降压外的肾脏保护作用机制之一。

［1］Bruno CM，Meli S，Marcinno M，et al.Plasma endothelin-1 levels and albumin excretion rate in normotensive，microalbuminuric type2 diabetic patients［J］.Biol Regul Homeost Agents，2002，16(2):114-117.

［2］Ak G，Buyukberber S，Sevinc A，et al.The relation between plasma endothelin-1 levels andmetabolic control，risk factors，treatment modalities，and diabeticmicroangiopathy in patientswith Type 2 diabetesmellitus［J］.Diabetes Complications，2001，15(3):150-157.

［3］荒川规男.L亚型钙通道阻滞剂在抗高血压治疗中的作用［J］.高血压杂志，2005，13(增刊):67-72.

［4］Sabbalini M，Leonardi A，Testa R，etal.Effects of dihyropyridinetype Ca2+antagonists on the renal arterial tree in spontaneously hypertensive rats［J］.JCardiovase Pharmacol，2002，39(1):39-48 .

［5］Sabbatini M，Vitaioli I，Baldoni E，et al.Nephropro-tective effect of Treatmentwith calcium channel blockers in spontaneously hypertensive rats［J］.JPharmacol Exp，2000，294(3):948-954.

［6］Sabbalini M，Leonardi A，Testa R，etal.Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats［J］.Hypertension，2000，35(3):775-779 .