卡泊芬净治疗重症侵袭性肺部真菌感染的疗效及安全性评价Δ

骆雪萍，施善阳，叶 宁，夏炳杰（桂林医学院附属医院ICU，桂林市 541001）

近年来，随着侵袭性真菌感染（IFI）的发病率逐渐上升以及广泛首选氟康唑作为预防或治疗IFI用药，病原真菌的分布逐渐发生了变迁，非白色假丝酵母菌感染所占比例增加，并对常规使用的氟康唑出现耐药[1]。选择安全、疗效可靠的抗真菌药，对重症监护病房（ICU）合并多器官功能障碍综合征（MODS）重症患者的预后至关重要。本文回顾性分析并总结我院ICU2008年4月－2010年9月使用卡泊芬净治疗重症侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例资料

我院ICU2008年4月－2010年9月使用卡泊芬净5 d以上、机械通气48 h以上的18例重症IPFI患者，男性12例，女性6例，年龄47～83岁，平均（66.71±11.33）岁。基础病:慢性阻塞性肺疾病（COPD）5例，脑血管病变3例，高血压冠心病2例，Still’s病、肾病综合征、骨髓转移瘤并肾衰、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、肝癌肝硬化术后、重症急性胰腺炎（SAP）各1例，无基础病2例。

1.2 诊断标准

重症IPFI的诊断，要求既符合重症肺炎的诊断标准[2]又符合IFI的诊断标准[3]，分为确诊、临床诊断和拟诊。确诊:至少符合1项危险（宿主）因素，具有肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学或肺组织标本活检证实有真菌侵入性感染的组织学证据，主要依靠肺组织活检病理学检查。临床诊断:至少具有1项危险（宿主）因素，具有肺部感染的1项主要临床特征或2项次要临床特征，并同时具备至少1项微生物学检查结果阳性。拟诊:至少具有1项危险（宿主）因素，具有肺部感染的1项主要临床特征或2项次要临床特征。

1.3 临床监测项目

1.3.1 病原菌及药物敏感试验。患者入ICU后使用抗菌素前经气管插管取下气道分泌物、中段尿、粪便等送细菌室做病原菌培养鉴定及药敏试验。根据病情每1～3天重复以上操作。凡2次及2次以上培养出同种真菌或细菌即确定为病原菌，否则剔除。

1.3.2 肺部影像学。患者入ICU时行肺高分辨CT或胸片检查，2～3 d复查胸片，若病情允许5～10 d复查肺CT。

1.3.3 其他。体温、血（1，3）-β-D-葡聚糖试验（G试验）、肝肾功能（每1～2天复查）等。

1.4 治疗方法

醋酸卡泊芬净首剂70mg。后据Child-Pugh肝功能评分调整用量:A级（5～6分）50mg·d－1，B级（7～9分）35mg·d－1。

1.5 分抢先/经验性治疗组及目标/挽救治疗组

对有高危因素的患者开展连续监测（包括肺部影像学、真菌培养及真菌抗原检测等），如发现阳性结果，立即开始卡泊芬净抗真菌治疗即抢先治疗，及对拟诊IPFI的患者在未获得病原学结果之前进行卡泊芬净经验性治疗，即为抢先/经验性治疗组。将已临床诊断IPFI的患者卡泊芬净治疗及首选氟康唑治疗无效后改用卡泊芬净治疗者为目标/挽救治疗组[3]。

1.6 疗效判定标准[4]

痊愈:侵袭性真菌感染的症状和体征完全消失及完全或近完全影像学表现消失；显效:绝大部分侵袭性真菌感染的症状和体征改善或消失及至少50%影像学表现改善或消失；进步:侵袭性真菌感染的症状及体征部分消失或得到改善，但＜50%影像学表现改善或消失；无效:侵袭性真菌感染的临床症状和体征用药后72 h病情无好转或加重及影像学表现无吸收甚至扩大。以痊愈和显效之和计算有效率。

1.7 统计学方法

使用SPSS13.0软件处理数据。计数资料分析用χ2检验；计量资料用表示，用非参数统计。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诊断、病原菌分布及构成比、药敏试验结果

由于本组患者病情重，均使用呼吸机，均未行肺组织病理活检确诊，故均为临床诊断或拟诊病例。临床诊断14例（其中2例分别伴尿和粪另种真菌感染），拟诊4例。临床诊断病例分离出5种16株病原真菌，以假丝酵母菌属为主，非白色假丝酵母菌占62.50%（10/16）。7株假丝酵母菌对唑类（伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑）耐药，对5-氟胞嘧啶、两性霉素B敏感；1株曲霉菌仅对两性霉素B敏感。病原菌分布及构成比见表1。

表1 病原菌分布及构成比Tab 1 Distribution and proportion of the pathogen

2.2 卡泊芬净使用情况及安全性

2例患者肝功能9分（B级），卡泊芬净首剂70mg后35mg·d－1，治疗前升高的胆红素、丙氨酸氨基转移酶（ALT）于治疗期间有所下降，其中1例使用卡泊芬净18 d时肝功能6分（A级），改为50mg·d－1。所有患者均未见血钾降低、血清氨基转移酶升高、中性粒细胞与血小板减少、发热等不良反应。

2.3 临床特征

2.3.1 影像学特点。12例入ICU时肺高分辨CT示两肺弥散改变（大片絮状、团块影）10例、单侧改变2例；胸片示两肺大片致密模糊影3例、单侧改变2例。1例重症急性胰腺炎（SAP）机械通气8 d后胸片出现两肺模糊影。治疗有效的13例中，使用卡泊芬净后第3～5天影像进一步加重者5例，第7～10天影像开始吸收；第7～10天影像无变化5例，治疗第10～14天影像开始吸收。

2.3.2 混合感染。下气道分泌物合并分离出嗜麦芽窄食单胞菌4例，鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及洋葱伯克霍尔德菌各3例。

2.3.3 体温。高热9例，中热7例，低热2例。治疗有效者使用卡泊芬净5～9 d后体温开始逐渐下降。

2.3.4 G试验。我院从2009年6月开始血G试验，9例行G试验检查，阳性4例。

2.4 疗效、疗程

2.4.1 分层诊断疗效比较、抢先/经验性治疗组与目标/挽救治疗组疗效比较见表2。

表2 分层诊断疗效比较、抢先/经验性治疗组与目标/挽救治疗组疗效比较Tab 2 Efficacy comparisons between the layered diagnoses，and between the preemptive/empirical and goal/rescue therapy groups

由表2可见，临床诊断与拟诊的有效率比较，P＞0.05；抢先/经验性治疗组与目标/挽救治疗组的有效率比较，P＜0.05。

2.4.2 疗程比较。有效组疗程7～36 d，平均（21.55±6.91）d；无效组疗程5～12 d，平均（10.00±3.50）d。2组平均疗程比较，P＜0.05。

2.5 抗生素使用情况

除1例患者于入呼吸内科3 h后转入而未长期使用抗生素外，其余均有使用2种或2种以上抗生素、疗程5 d以上的病史，包括第3代头孢菌素、喹诺酮类、β-内酰胺类。

3 讨论

除1例无基础病及入ICU前未使用抗生素外，其余均存在IFI危险因素，如长期使用广谱抗生素、使用糖皮质激素和免疫抑制剂、近期大手术、严重创伤、各种侵入性操作等。因此，重症患者是IFI高危人群。

非白色假丝酵母菌所占比例（62.50%）远远超过白色假丝酵母菌（35.71%）。有报道[1]，非白色假丝酵母菌所占比例高达84.4%。大部分非白色假丝酵母菌对常规使用的氟康唑已经产生耐药[5]，敏感率仅为26.32%[1]。本组白色及非白色假丝酵母菌对氟康唑敏感率均为50%，且体外药敏试验对氟康唑敏感而首选其治疗的4例患者实际临床治疗效果也不好，提示我院ICU氟康唑耐药情况较为严峻。随着非白色假丝酵母菌感染比例的增加以及其对氟康唑敏感率低下，有人[6]提倡ICU应减少不加选择地预防性或经验性应用氟康唑。

卡泊芬净是2001年获美国食品药物管理局（FDA）批准上市的第1个棘白菌素类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性，与唑类无交叉耐药。卓超等[7]报道，卡泊芬净治疗18例患者中首选卡泊芬净治疗的2例均有效，其余16例卡泊芬净挽救治疗的10例无效，总有效率38.9%。蔡木禹等[8]报道，卡泊芬净治疗对氟康唑无效或不能耐受的13例IFI患者总有效率为46.2%，而首选卡泊芬净治疗的18例IFI患者总有效率达100%[9]。李丽燕等[4]报道，卡泊芬净治疗血液病患者IFI，初治组疗效明显高于挽救组（76.7%vs.43.2%），且与治疗时机呈正相关。本研究抢先/经验性治疗组有效率明显高于目标/挽救治疗组（91.67%vs.33.33%，P＜0.05）。因此，笔者认为把握抢先/经验性治疗时机至关重要，是提高治疗有效率的关键。而抢先治疗的基础有赖于IPFI的早期诊断，这就要求临床医师特别是ICU医师提高对危重患者可能发生IFI的警惕，结合危险因素、临床表现、影像学及实验室检查进行综合判断，尽早早期诊断，尽量把握好抢先治疗的时机而又避免过度治疗可能诱导耐药菌的产生。在没有或不能明确病原真菌时，笔者认为对存在IFI危险因素的重症患者应选择能覆盖非白色假丝酵母菌的抗真菌药物治疗以确保疗效。

本组卡泊芬净治疗有效的13例患者肺部影像学改善时间明显滞后。值得注意的是，部分患者（5/13，38.46%）在治疗第3～5天时影像学较治疗时有所加重，原来无浸润的部位出现絮状或团块状影，呈现此起彼伏变化；大部分患者（76.92%，10/13）至少需使用卡泊芬净7～14 d后影像学才开始吸收。此时在患者病情未见明显好转、影像学又加重的情况下，是否继续抗真菌治疗困扰着临床医师的决断。黄文荣等[10]报道侵袭性肺曲霉菌感染患者在卡泊芬净和伏立康唑联合治疗7～10 d后肺部影像学部分改善，蔡木禹等[8]报道使用卡泊芬净16 d后影像学才改善，均提示治疗IPFI所需疗程长。但尚未见有影像学加重的报道。还有研究显示[7，8]，卡泊芬净治疗疗效与疗程相关，疗程＞7 d有效率高，而疗程≤7 d有效率低。本研究有效组疗程明显长于无效组，但4例无效患者中有3例疗程大于7 d，可能与本组患者病情重、原发病不能控制、用药时机晚等有关。

朱爱江等[9]报道，卡泊芬净治疗不良反应发生率为22.2%，主要为肝酶和胆红素升高。Saner F等[11]使用卡泊芬净治疗10例肝移植术后发生IFI患者，这些患者同时应用了免疫抑制剂，其中大部分患者肝移植前肝功能评分C级，经14 d的治疗均未出现ALT升高等肝毒性。本组肝功能评分9分（B级）的2例患者，卡泊芬净治疗期间肝功能损害无加重，随着病情的好转原损害的肝功能得到了一定程度的改善。提示对于合并肝功能损害的ICU重症IPFI患者，卡泊芬净是较为安全、有效的治疗选择。

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