难治性和复发性消化性溃疡的处理

刘文忠

上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所（200001）

消化性溃疡是常见病，通过根除幽门螺杆菌（H.pylori）和（或）强力的抑酸治疗，大多数消化性溃疡能够愈合。但少部分消化性溃疡应用常规治疗疗效差，溃疡难以愈合，或停止治疗后溃疡容易复发。对常规治疗难以愈合的消化性溃疡称为难治性消化性溃疡（refractory peptic ulcer）。鉴于多数溃疡在治疗4周（十二指肠溃疡）或6～8周（胃溃疡）后愈合，因此难治性溃疡的定义为治疗8周未愈合的溃疡。在H2受体拮抗剂（H2RA）时代，“治疗”是指应用H2RA，但随着更强抑酸分泌作用的质子泵抑制剂（PPI）问世，溃疡的愈合率有了进一步提高，目前难治性溃疡的定义是指应用PPI治疗8周未愈合的溃疡。随着消化性溃疡发病机制的深入了解，目前已明确，根除 H.pylori（如果阳性）治疗、强力抑酸治疗、停止服用非甾体消炎药（NSAIDs）和（或）阿司匹林等措施可加快溃疡愈合。

一、影响溃疡愈合的因素和对策

影响或干扰胃十二指肠溃疡愈合的原因总结见表1。

1.H.pylori持续感染：H.pylori感染是消化性溃疡的主要病因。根除H.pylori可加快消化性溃疡愈合，显著降低消化性溃疡的复发率，因此应重视对难治性或复发性消化性溃疡患者 H.pylori的检测和根除。造成H.pylori持续感染的原因主要有两方面。第一，H.pylori难以根除。根除方案疗效低、H.pylori耐药、患者对治疗依从性差（未按医嘱服药）是主要原因。第二，H.pylori检测结果假阴性。检测前未按要求停药（证实H.pylori是否根除的试验应在治疗4周后进行，检测前服用PPI等药物会影响检测结果）、检测试验的敏感性较低等因素均会造成假阴性。注意检测时机、重复检测、联合检测可提高H.pylori检测的敏感性。胃黏膜活检标本中存在活动性炎症（嗜中性粒细胞浸润），高度提示有H.pylori感染。

表1 影响溃疡愈合的原因

2.服用NSAIDs：NSAIDs本身也是导致消化性溃疡的主要原因。尽管多数持续服用NSAIDs的消化性溃疡患者在强力抑制酸分泌的PPI治疗下溃疡都可愈合，但对难治性或复发性溃疡，NSAIDs无疑也是影响溃疡愈合和复发的重要因素，如能停服，则应尽量停服。

3.吸烟：吸烟可增加消化性溃疡的发病率，影响溃疡愈合，促进溃疡复发。此外，吸烟还可降低H.pylori的根除率，同样的方案，吸烟者 H.pylori的根除率较不吸烟者低10%～15%。因此应尽可能戒烟。

4.抑酸不足：消化性溃疡的最终形成是由于胃酸/胃蛋白酶自身消化所致，这一概念在“H.pylori时代”仍未改变。H.pylori感染和服用NSAIDs仅仅是改变了胃十二指肠黏膜侵袭因素和防御因素之间的平衡。胃蛋白酶原的激活和胃蛋白酶活性的维持依赖胃酸，因此抑制酸分泌就能控制胃蛋白酶活性。早年研究表明，服用抑酸分泌药物后24 h中胃内pH＞3的时间就能预测治疗4周十二指肠溃疡的愈合率。也就是说，对于十二指肠溃疡的愈合，抑酸强度越大，溃疡愈合率越高。胃溃疡的愈合情况也相似。H2RA抑酸作用远弱于PPI，在部分患者中可产生快速耐受（疗效随服用时间延长而降低）。PPI抑酸作用强大，但国内部分仿制品质量不够稳定。服用PPI的时间对PPI的抑酸效果也有影响，餐前15～30 min服用可发挥最大疗效。PPI的代谢速率受服用者P450系统的CYP2C19基因多态性影响，服用相同剂量PPI后，快代谢个体的抑酸效果较慢代谢个体差。因此对难治性溃疡可适当提高抑酸强度，如选择原研的PPI、标准剂量PPI每日两次给药，必要时检测参与PPI代谢的基因型或进行胃内24 h pH监测，以确定是否存在抑酸不足。

5.高胃酸分泌：胃泌素瘤、胃窦G细胞增生和特发性高酸分泌等都是造成高胃酸分泌的原因。所有难治性溃疡患者均应检测血清胃泌素水平作为初筛方法，以排除胃泌素瘤和胃窦G细胞增生。检测应在停服PPI 3～7 d后进行。特发性高酸分泌者有遗传背景，是非H.pylori、非NSAIDs溃疡的主要病因，这类溃疡的治疗效果较 H.pylori或NSAIDs相关溃疡差，易发生出血等并发症。

6.伴存影响溃疡愈合的疾病：尿毒症、肝硬化或呼吸功能衰竭患者的消化性溃疡发病率较普通人群高，这些疾病通过不同机制增加消化性溃疡发生的危险性。 因此伴存这些疾病的消化性溃疡患者溃疡愈合较慢，需要更积极的治疗。

7.溃疡本身因素：内镜观察显示，溃疡的愈合速度一般为每周3 mm，因此巨大溃疡愈合需要更长的时间。此外，多次复发的溃疡存在致密纤维化和局部畸形，也会影响溃疡愈合。因此这些患者的治疗时间需更长。

8.非消化性溃疡：发生于胃十二指肠的溃疡并非都是消化性溃疡，胃癌、十二指肠癌、克罗恩病或结核等可类似于消化性溃疡。溃疡型早期胃癌的内镜和X线表现易与胃良性溃疡相混淆。原则上，内镜检查发现的胃溃疡均应取活检，X线钡餐检查发现的胃溃疡者应作内镜检查，胃溃疡应尽可能内镜复查证实溃疡完全愈合，这样才能排除恶性。需要强调的是：第一，对于怀疑恶性溃疡而一次活检阴性者,必须在短期内复查内镜并再次活检。第二，强力抑酸分泌作用的药物治疗后，溃疡缩小或部分愈合不是判断良、恶性溃疡的可靠依据。第三，对难治性胃溃疡，需内镜复查随访，直至证实溃疡愈合。虽然十二指肠溃疡罕见恶性，一般不作常规活检，但对难治性溃疡，尤其是内镜观察不能排除恶性的十二指肠溃疡也应进行活检，以排除恶性。胃十二指肠克罗恩病罕见，如溃疡活检标本病理示非干酪样肉芽肿和（或）消化道其他部位存在与胃十二指肠溃疡类似的克罗恩病病变，则提示为胃十二指肠克罗恩病。胃十二指肠克罗恩病除PPI治疗外，需合用皮质激素和（或）硫唑嘌呤治疗，5-氨基水杨酸治疗无效。典型的胃十二指肠结核病理示干酪样肉芽肿，抗结核治疗有效。

二、消化性溃疡的复发和预防

溃疡复发是消化性溃疡自然史的特点之一。在根除H.pylori治疗前，消化性溃疡的年复发率很高，可达50%～70%。H.pylori阳性消化性溃疡根除H.pylori后，溃疡的年复发率下降至5%～10%。

1.影响溃疡复发的危险因素：①诱发消化性溃疡发生的病因持续存在，包括持续H.pylori感染、服用NSAIDs/阿司匹林、吸烟、特发性高酸分泌、伴存疾病（尿毒症、肝硬化或呼吸功能衰竭）等。②难治性溃疡愈合后易复发：临床研究表明，用安慰剂治疗愈合的溃疡不易复发，而难治性溃疡愈合后易复发。③溃疡并发症史：既往有溃疡并发症史，如出血、穿孔、胃出口梗阻者的溃疡易复发。④溃疡愈合质量：愈合质量反映了正常上皮结构恢复的程度。显著炎症、缺乏腺体结构、绒毛消失、胃化生是十二指肠溃疡组织学恢复差的表现；十二指肠球部畸形提示存在显著的瘢痕；愈合不完全（红色瘢痕）。胃溃疡的愈合也存在类似的情况。

2.预防溃疡复发的措施：①去除溃疡病因或危险因子：根除 H.pylori、停服NSAIDs和戒烟。②维持治疗（maintenance therapy）：曾是预防溃疡复发的主要措施，但与根除 H.pylori治疗相比，维持治疗需长期服药，停药后溃疡仍会复发，疗效也不如前者。维持治疗的对象为溃疡复发的高危人群，包括有溃疡并发症史、复发史、难治性溃疡、巨大溃疡、严重纤维化溃疡、伴存影响溃疡愈合和复发的疾病、H.pylori难以根除或持续服用NSAIDs者等。维持治疗的药物包括H2RA和PPI，可用标准剂量半量H2RA、全量H2RA或标准剂量PPI。一般患者可先用标准剂量半量H2RA维持，对多项溃疡复发危险因素共存者，可采用全量H2RA或标准剂量PPI维持。对维持治疗中复发的溃疡，H2RA半量维持者应改为全量，全量维持者则需换成PPI。维持治疗时间的长短，需根据具体病情决定，短者3～6个月，长者1～2年，甚至更长时间。

三、结语

随着H.pylori感染率的下降，真正的非H.pylori、非NSAIDs溃疡的比例在上升，这部分消化性溃疡多具有难治或易复发的特点，强力抑酸和维持治疗是愈合溃疡和预防溃疡复发的主要措施。

1 Napolitano L. Refractory peptic ulcer disease.Gastroenterol Clin North Am,2009,38(2):267-288.

2 Guzzo JL,Duncan M,Bass BL,et al.Severe and refractory peptic ulcer disease:the diagnostic dilemma:case report and comprehensive review.Dig Dis Sci,2005,50(11):1999-2008.

3 Chow DK,Sung JJ.Non-NSAID non-H.pylori ulcer disease.Best Pract Res Clin Gastroenterol,2009,23(1):3-9.

4 Ishii N,Furukawa K,Itoh T,et al.Primary gastric tuberculosis presenting as non-healing ulcer and mimicking Crohn’s disease.Intern Med,2011,50(5):439-442.

5 Soll AH,Graham DY.Peptic ulcer disease.In:Yamada T,ed.Textbook of Gastroenterology.5th ed.Oxford:Wiley Blackwell,2009.936-981.

6 Tseng GY,Lin HJ,Fang CT,et al.Recurrence of peptic ulcer in uraemic and non-uraemic patients after Helicobacter pylori eradication:a 2-year study.Aliment Pharmacol Ther,2007,26(6):925-933.