吸烟与结直肠癌诊断年龄关系的研究

殷 杰* 邓尚新 安 薇 高 杰 徐晓东 于恩达 张华高 李兆申#

第二军医大学长海医院消化内科1（200433） 肛肠外科2

第二军医大学循证医学及流行病学中心3

结直肠癌为常见消化道恶性肿瘤，男、女性发病率在全球恶性肿瘤发病率中分居第三和第二位[1]。近年来，随着城镇化的进展和人民生活水平的提高，我国结直肠癌发病率明显增高[2]。研究显示75%以上结直肠癌病例的发病与环境/生活方式危险因素以及散发性突变有关[3]。作为现代人纾解压力的方式之一，目前吸烟行为日益普遍。国外循证医学证据表明吸烟对结直肠腺瘤性息肉的发生、发展有重要影响，并与结直肠癌的发病率和死亡率显著相关[4,5]。国内有关结直肠癌危险因素病例对照研究的荟萃分析亦显示吸烟为结直肠癌的危险因素[6]。国外研究发现吸烟的结直肠癌患者报告结直肠癌相关症状的平均年龄以及平均诊断年龄显著低于不吸烟的结直肠癌患者，并认为吸烟是结直肠癌早发的独立危险因素[7,8]，而国内关于吸烟对结直肠癌诊断年龄影响的报道尚少。本研究以问卷调查的方式收集连续性结直肠癌患者资料，旨在分析不同吸烟变量与结直肠癌诊断年龄之间的关系。

对象与方法

一、研究对象

初步纳入2008年7月～2009年10月于第二军医大学长海医院肛肠外科行结直肠癌手术的连续性患者691例，诊断均经术后病理检查证实，肿瘤组织学类型包括腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌等。由专人对每例患者进行面访问卷调查，问题包括性别、年龄、出生日期、身高、体质量、文化程度、职业、既往疾病史和药物治疗史、烟酒史、家族史、饮食、体力活动等。吸烟相关资料包括吸烟状态、开始吸烟年龄、烟草品种、每日吸烟支数、吸烟年限、吸烟方式、戒烟年限（如有戒烟）。排除合并其他恶性肿瘤、复发结直肠癌、直系亲属结直肠癌家族史、炎症性肠病（IBD）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）以及问卷资料不全者，共628例结直肠癌患者最终进入研究。

二、相关定义

诊断年龄定义为病理诊断日期与出生日期之间的实足年龄。吸烟状态分为目前吸烟、既往吸烟、从未吸烟，其中从未吸烟定义为一生中吸烟量小于100支，既往吸烟定义为进入研究前戒烟超过一年，其余定义为目前吸烟[9]。吸烟史包括既往吸烟和目前吸烟。

三、统计学分析

结 果

一、一般情况

628例纳入分析的结直肠癌患者中，男372例（59.2%），女 256 例（40.8%），平均诊断年龄（58.9±13.0）岁（28～88 岁）；结肠癌 262 例（41.7%），直肠癌 366例（58.3%）；有吸烟史者 244例（38.9%），其中男232例（95.1%），女12例（4.9%）。患者基本信息见表1。

考虑到女性吸烟者比例很低，本研究的统计学分析主要在男性患者中进行。初步分析显示吸烟组与不吸烟组男性结直肠癌患者的诊断年龄无明显差异。根据肿瘤部位进一步分析，发现仅在结肠癌患者中，吸烟组与不吸烟组的诊断年龄差异有统计学意义，吸烟组诊断年龄较不吸烟组提前6.0 岁（见表 2）。

二、协方差分析

在男性结直肠癌患者中，对吸烟状态、开始吸烟年龄、每日吸烟支数、吸烟年限、吸烟指数（年-包）与诊断年龄的关系进行分层分析，结果显示根据吸烟状态、开始吸烟年龄和吸烟年限分层，不同暴露水平组间未经均衡混杂因素的诊断年龄差异有统计学意义（见表3），表明这三个吸烟变量与诊断年龄相关。

表1 研究对象基本信息

表2 吸烟与不吸烟男性结直肠癌患者诊断年龄比较

均衡混杂因素（水果、蔬菜和红肉摄入、体力活动、饮酒）后，与从未吸烟者相比，既往吸烟者诊断年龄推迟7.45岁，开始吸烟年龄≤16岁者诊断年龄提前7.89岁，吸烟年限15～34年者诊断年龄提前5.11岁，差异均有统计学意义（见表4）。

表4 各吸烟变量不同暴露水平间调整后诊断年龄差异

讨 论

上海地区生活方式西化和人口老龄化明显，近30余年来结直肠癌发病率逐年上升[10]。有效的筛查方案可检出腺瘤性息肉或早期结直肠癌，从而降低结直肠癌的发病率和死亡率[11]。美国癌症学会于2005年发布的癌症早期检测指南建议无症状普通危险人群从50岁开始筛查结直肠癌[12]。

既往结直肠癌筛查指南往往只考虑到年龄和家族史这两个因素。早在20世纪80年代，Tyler等[13]对恶性肿瘤人群的研究即发现吸烟者的诊断年龄早于不吸烟者，其后研究证实吸烟的结直肠癌患者发病年龄早于不吸烟的结直肠癌患者[3,7,8,14,15]。随着相关证据的增多，2009年美国胃肠病学会发布的结直肠癌筛查指南建议，对于吸烟超过20包-年的个体，筛查起始年龄提前至45岁可能有益[16]。

本研究对第二军医大学长海医院肛肠外科收治的连续性结直肠癌患者进行问卷调查，初步分析显示吸烟与不吸烟男性患者的诊断年龄并无明显差异；根据肿瘤部位进一步分析，发现仅在结肠癌患者中，吸烟者的诊断年龄较不吸烟者提前，表明吸烟与诊断年龄的关系受肿瘤部位影响。按不同吸烟变量分层分析不同吸烟暴露水平下男性结直肠癌患者的诊断年龄，并将有统计学意义的吸烟变量纳入协方差分析，结果显示开始吸烟年龄≤16岁和吸烟年限15～34年的患者，调整后诊断年龄较从未吸烟者分别提前7.89岁和5.11岁，表明男性较早开始吸烟和长期吸烟与结直肠癌尤其是结肠癌的发生年龄提前相关，Peppone等[3]的研究亦观察到类似趋势。其机制可能与烟草燃烧产生的致癌物质如多环芳烃等损伤结直肠上皮细胞DNA，影响染色体稳定性，诱导癌基因、抑癌基因突变等有关[17]。研究[18]发现烟草中的活性生物碱尼古丁可促进结肠癌生长和肿瘤血管生成。此外，本研究还发现既往吸烟的男性结直肠癌患者诊断年龄较从未吸烟者推迟7.45岁，而目前吸烟者的诊断年龄较从未吸烟者有所提前，支持戒烟有益于降低结直肠癌发病率的观点[19]。

对于探讨吸烟与结直肠癌诊断年龄的关系，本研究具有以下优势：研究对象为连续性病例，并由专人进行面访问卷调查，由患者自我报告的吸烟状态可靠性较高[20]；均衡了一些可能的混杂因素，如水果、蔬菜和红肉摄入、体力活动、饮酒。本研究的局限性在于：为单中心研究，样本量相对较小；研究对象来源地域广泛（主要为华东地区各省市），存在区域异质性；肥胖亦为结直肠癌的可能危险因素[21]，但考虑到研究对象纳入时多合并消瘦而未将体重指数（BMI）作为混杂因素进行均衡。因此尚需开展大样本并均衡更多混杂因素的研究验证本调查结果。

目前针对结直肠癌普通危险人群的筛查方案对医疗资源的要求高，效益成本比低，因而难以在发展中国家推广应用。如能实现个体化筛查，将能更好地利用现有资源。Giovannucci[22]认为，对于从十几岁时开始吸烟的个体，有必要将筛查起始年龄提前，本研究结果支持这一观点。如能得到多中心大规模临床调查证实，建议在对普通危险人群进行结直肠癌筛查时，开始吸烟年龄≤16岁或吸烟年限15～34年的男性筛查起始年龄提前5～10岁。

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