吗替麦考酚酯与麦考酚钠肠溶片用于预防肾移植后免疫抑制的安全性和有效性研究综述

宗 欣 谢 颖 孙利华

目前，肾移植已成为治疗终末期肾病的一种最佳方法。影响肾移植预后的主要因素除患者本身的疾病及免疫功能状态、供者与受者人体白细胞抗原A系统（HLA）的组织配型外，最重要的就是免疫抑制剂的选择。目前已有多种免疫抑制剂供临床使用，其中MMF（吗替麦考酚酯；商品名：Cellcept，骁悉）的主要成分是吗替麦考酚酯，该药通过释放一种活性物质MPA（麦考酚酸）而起到免疫抑制的作用。

另一种名为EC-MPS（麦考酚钠肠溶片；商品名：Myfortic，米芙）的药物，在体内发挥作用的有效成分同为MPA。但与MMF不同的是，该药物是MPA的肠溶制剂，旨在预防成人同种异体肾移植后免疫排斥的同时，改善MMF用于肾移植患者时常会出现的胃肠道不良反应。

国内外研究均已证实MMF与CsA-ME（环孢菌素微乳）、皮质激素联用，能显著降低肾移植患者出现BPAR（活检证实的急性排斥反应）的几率。MMF在临床上已得到广泛应用，但由于MMF常会引起胃肠道等不良反应，因此另一种药物EC-MPS被研发并开始被引入临床实践。

目前国内外已对米芙和骁悉在安全性、有效性及常见不良反应发生情况方面进行了一些研究。本研究旨在对现有已公开发表的相关文献，从有效性和安全性两方面进行汇总、梳理、分析，以期能够使读者有所参考。

本研究依据牛津循证医学中心制定的证据水平（level of evidence）评价标准［1］（2002年3月）对文献进行分级（该分级方法参见本文后的附表）。

一、资料与方法

（一）资料来源

在Elsevier，Springer，Scopus（Ovid），Wiley，Pubmed和Ebsco数据库中，以“Myfortic”，“Cellcept”，“EC-MPS”和“MMF”等为关键字检索。由于MMF在国外的上市时间为20世纪90年代，EC-MPS在国外上市的时间为2004年，而且在EC-MPS说明书（英文版）中用以验证该药物安全性、有效性的两项临床研究ERL B301和ERL B302均公开发表于2003年，因此考虑到文献检索的全面性，将纳入文献的时间范围调整至2003年至今。国内相关文献采用CNKI、万方和维普数据库检索，以“米芙”、“骁悉”等为关键词。因EC-MPS在国内的上市时间为2009年，同理将检索文献的时间范围调整至2008年至今。同时在Google文献检索中进行补充搜索。

文献纳入标准：同时设有使用MMF组和ECMPS组且针对两种药物的疗效和安全性进行比较的临床试验或临床数据库（clinical database）资料及分析文献。

文献排除标准：（1）未同时设有MMF和ECMPS组的研究；（2）未对两药疗效进行比较的临床试验（如药代动力学比较等）；（3）非肾移植的相关研究；（4）综述类文献；（5）考虑到ECMPS说明书中表明的适用人群为成人同种异体肾移植，排除研究人群为儿童的文献。

（二）分析方法

由于EC-MPS在国内外的上市时间均较短，现有文献多为将上市较早的MMF与其他免疫抑制剂的疗效相比较。先期检索到的临床试验为数不多，其中虽有将MMF与EC-MPS的疗效相比较者，但各研究间疗效指标及研究时间、随访时间不完全一致，无法得到足够数量的同质性研究进行定量合成（meta分析），因此本研究主要对研究结果进行叙述性整合。

二、结果

按照纳入标准和排除标准进行筛选并去除重复文献，共得到相关研究文献10篇。根据研究设计的不同，可以将涉及到EC-MPS和MMF的文献分为两大类：一类是分别将EC-MPS和MMF设为治疗组和对照组；另一类是入选患者首先使用MMF一段时间，之后转用EC-MPS，并将转用前的水平作为对比的基线水平，或将转用ECMPS后的数据与现有已公开发表的其他人的研究数据进行对比。由于第二类文献是同一组人群更换免疫抑制剂后与更换前的水平进行对比，两组数据产生的背景（如患者疾病严重程度等）可能不同，相比之下第一类文献的研究设计更为合理。因此本研究在得出结论时主要依据第一类文献。

（一）有效性

1.第一类文献：EC-MPS与MMF的直接对照

涉及到有效性的此类文献共5篇，证据层级最高为1b，最低者为4。如表1所示，1篇文献［2］显示EC-MPS（或简称为MPS，以下同）和MMF的临床效果相似，且效果指标值无显著性差异，但EC-MPS显示出了较好的趋势；该文献证据水平为1b。1篇文献［4］显示二者临床效果相似，MMF显示出更好的趋势，该文献证据水平为2b。2篇文献［3，6］显示EC-MPS的临床疗效优于MMF，疗效指标值有显著性差异，该组文献的证据水平分别为2b和4。1篇文献［6］显示EC-MPS的临床效果不如MMF，该文献为回顾性病例数据库资料分析，证据水平为4。

2.第二类文献：原先使用MMF的患者转用EC-MPS

表1 第一类文献的基本特点与相关结论

此类文献共有4篇，多数为前瞻性临床研究。根据本研究依据的证据水平分类方法，将该类文献的证据水平列为2b。该4篇文献中，与有效性相关的共2篇。一篇为重要临床试验ERL B302［7］，其结果证明EC-MPS与MMF的有效性相似，ECMPS有更好的趋势；另一篇为Torsten Böhler等人［8］的一项单臂（single arm）单中心开放性临床试验，研究时限为6个月，纳入病例数为10人，该研究结果显示EC-MPS的免疫抑制效果不如MMF。

综上所述，涉及到有效性的2篇第二类文献中，一篇为该方面相关研究中重要临床试验ERL B302，其结果显示两药物有效性相似，EC-MPS有更好的趋势；另一篇文献却无对照、未设盲，且样本量极少，因此本研究认为其可参考性较低。涉及到有效性的5篇第一类文献中，除一篇回顾性病例数据库资料分析（证据层级为4）显示ECMPS临床疗效不如MMF外，其他4篇文献或显示EC-MPS疗效优于MMF，或显示EC-MPS与MMF的疗效相似，具体有效性指标值无显著性差异，但EC-MPS有更好的趋势。

由此可以得知，作为免疫抑制药物，EC-MPS的临床有效性大于MMF，保守而言，二者的临床有效性至少是相当的。

（二）安全性

1.第一类文献：EC-MPS与MMF的直接对照

该类文献共3篇，证据层级最高为1b，最低为4。这些文献的基本信息及主要相关结论参见表2。

表2 第一类文献的基本特点与相关结论

由表2可见，该3篇文献的结论较为一致，认为EC-MPS的临床安全性不低于MMF。其中2篇［2，4］研究认为EC-MPS与MMF的安全性相当，证据层级分别为1b、2b。其中前者［2］为前瞻性随机双盲对照临床试验，后者［4］为单中心开放性随机临床试验。1篇文献［6］认为EC-MPS与MMF相比，前者安全性更好，该文献为2010年发表的一份回顾性病例数据库资料分析，但由于该文献属于数据库分析，因此其证据层级仅为4。

2.第二类文献：原先使用MMF的患者转用EC-MPS

此类文献共有4篇，证据层级最高为1b，最低为4。该组文献的基本特征及主要相关结论见表3。

由表3可见，按照更换免疫抑制药物前后相对照这种设计研究的4篇文献结果显示，EC-MPS是MMF安全有效的替代药物，原先使用MMF的患者可以安全转用EC-MPS。其中一篇文献［10］显示，EC-MPS可能会降低GI（胃肠道）不良反应的发生风险；另有一篇文献［11］显示，EC-MPS的安全性与耐受性较好，不良反应发生率低。

综上所述，研究设计较好、证据层级较高的3篇第一类文献中，2篇认为EC-MPS与MMF的安全性相当，1篇认为EC-MPS的安全性优于MMF。但可以肯定的是，EC-MPS这一药物的临床安全性至少不低于MMF。另外4篇第二类文献支持该结论。

表3 第二类文献的基本信息及主要相关结论

三、结论

作为免疫抑制药物，EC-MPS的临床有效性大于MMF，保守而言，二者的临床有效性至少是相当的。另外，EC-MPS的临床安全性至少不低于MMF，对于有些胃肠道耐受性不好的患者而言EC-MPS的安全性可能是更优的。

综合上述文献的结论可以认为，使用ECMPS的患者较少由于GI不良反应而调整剂量，如减少用药量或停药等。使用MMF的患者易出现胃肠道不良反应，增加了停药、减少用药量发生的几率，而免疫抑制药物用量不足则是导致急性/慢性排斥的主要原因之一。虽然EC-MPS与MMF的活性成分相同，但由于其肠溶性特点，服用EC-MPS的患者较少因GI而停药或减量，这已得到上述文献的证实。EC-MPS的这一特点可能是其临床疗效优于MMF的原因。

本研究在按照前述的文献检索方法进行文献检索的过程中，共搜索到综述类文献9篇［12，13，14，15，16，17，18，19，20］，其中一篇M.Salvadori［12］等人于2010年最新发表的汇总分析（pooled study），文献时效性好，证据水平高，因此可信程度较高。而本研究的结果也与该汇总分析的结果相一致。此外，笔者及同事主要依据该汇总分析的数据，采用马尔可夫模型对EC-MPS与MMF用于成年肾移植患者术后的免疫抑制进行了药物经济学评价，相关论文将于近期发表。

［1］杨学宁，吴一龙.临床证据水平分级和推荐级别［J］.循证医学，2003，3（2）：222-223

［2］Maurizio Salvadori etc.Enteric-Coated Mycophenolate Sodium is Therapeutically Equivalent to Mycophenolate Mofetil in de novo Renal Transplant Patients［J］.American Journal of Transplantation，2003，4：231–236

［3］Matthew Cooper etc.Comparing Outcomes Associated With Dose Manipulations of Enteric-Coated Mycophenolate Sodium Versus Mycophenolate Mofetil in Renal Transplant Recipients［J］.Transplantation，2009，88（4）：514-520

［4］Gaetano Ciancio etc.Randomized Trial of Mycophenolate Mofetil Versus Enteric-Coated Mycophenolate Sodium in Primary Renal Transplant Recipients Given Tacrolimus and Daclizumab/Thymoglobulin：One Year Follow-Up［J］.Transplantation，2008，86（1）：67-74

［5］William Irish etc.Enteric-Coated Mycophenolate Sodium Versus Mycophenolate Mofetil Maintenance Immunosuppression：Outcomes Analysis of the United Network for Organ Sharing/Organ Procurement and Transplantation Network Database［J］.Transplantation，2010，90：23-30

［6］Hans W.Sollinger etc.Mycophenolate Mofetil Versus Enteric-Coated Mycophenolate Sodium：A Large，Single-Center Comparison of Dose Adjustments and Outcomes in Kidney Transplant Recipients［J］.Transplantation，2010，89（4）：446-451

［7］Klemens Budde etc.Enteric-Coated Mycophenolate Sodium can be Safely Administered in Maintenance Renal Transplant Patients：Results of a 1-Year Study［J］.American Journal of Transplantation，2003，4：237–243

［8］Torsten Böhler etc.Pharmacodynamic monitoring of the conversion from mycophenolatemofetil to enteric-coatedmycophenolate sodium in stable kidney-allograft recipients［J］.International Immunopharmacology，2008，8：769–773

［9］B Nashan etc.Conversion From Mycophenolate Mofetil to Enteric-Coated Mycophenolate Sodium in Maintenance Renal Transplant Patients：Preliminary Results From the myfortic Prospective Multicenter Study.Transplantation Proceedings，2004，36（Suppl 2S）：521S–523S

［10］P Massari etc.Safety Assessment of the Conversion From Mycophenolate Mofetil to Enteric-Coated Mycophenolate Sodium in Stable Renal Transplant Recipients.Transplantation Proceedings，2005，37：916–919

［11］J.Gozdowska etc.Safety and Tolerance of Sodium Mycophenolate in Patients After

Renal Transplantation—An Observational Study.Transplantation Proceedings，2009，41：3016–3018

［12］M.Salvadori etc.Superior Efficacy of Enteric-coated Mycophenolate vs Mycophenolate

Mofetil in De Novo Transplant Recipients：Pooled Analysis.Transplantation Proceedings，2010，42：1325–1328

［13］Atholl Johnston etc.Bioequivalence of Enteric-Coated Mycophenolate Sodium and Mycophenolate Mofetil：A Meta-Analysis of Three Studies in Stable Renal Transplant Recipients.Transplantation，2006，82（11）：1413-1418

［14］Bruce Kaplan.Enteric-coated Mycophenolate Sodium（myfortic）：An Overview of Current and Future Use in Transplantation.Drugs，2006，66（Suppl.2）：1–8

［15］Hans W Sollinger.Mycophenolates in transplantation.Clin Transplant，2004，18：485–492

［16］Monica Zolezzi.Mycophenolate Sodium versus Mycophenolate Mofetil：A Review of Their Comparative Features.Saudi Journal of Kidney Disease and Transplantation，2005，16（2）：140-145

［17］Matthias Behrend.Enteric-Coated Mycophenolate Sodium：Tolerability Profile Compared with Mycophenolate Mofetil.Drugs，2005，65（8）：1037-1050

［18］Maurizio Salvadori etc.Enteric-Coated Mycophenolate Sodium：role in transplantation.Therapy，2006，3（2）：201-214

［19］Pranav Dalal etc.Mycophenolate mofetil：safety and efficacy in the prophylaxis of acute kidney transplantation rejection.Therapeutics and Clinical Risk Management，2009，5：139–149

［20］Suphamai Bunnapradist etc.Impact of gastrointestinalrelated side effects on mycophenolate mofetil dosing and potential therapeutic strategies.Clin Transplant，2008，22：815–821

附表 临床证据水平分级和证据推荐［1］

临床证据水平分级和推荐级别

本表根据牛津循证医学中心证据水平标准（Oxford Centre for Evidence-based Medicine Levels of Evidence）（2002年3月）翻译。说明：1.本证据水平是NHS循证医学研发中心（NHSR＆D Centre for Evidence-based Medicine）的成员（Bob Phillips，Chris Ball，Dave Sackett，Brian Haynes，SharonStraus and Finlay McAlister）一系列研究的成果。2.在因以下原因未能提供一个结论性的回答时，使用者可以加上“-”号以表示水平：（1）一个结果具有较宽的可信区间（confidence interval，CI）［如RCT中的绝对危险度减少（absolute risk reduction，ARR）统计学差异不显著，但可信区间未能排除临床上重要的受益或危害］（2）一个存在棘手（且统计学上差异显著）的异质性的系统评价3.在以上表格中，推荐级别与证据水平直接相联系。实际上，证据水平只是表明一个研究的真实性，并不代表其临床适用性。在确定证据的推荐级别时应同时考虑其他因素（如费用、执行的难易、疾病的重要性）。