盐酸度洛西汀的合成

卢小逸 张启明 董道敏

（浙江启明药业有限公司，浙江 上虞 312369）

1 背景

1.1 药理

抑郁症是一种较为常见的一种疾病，在美国每年直接或间接的医疗费用达数十亿（44亿，美国1990年）。盐酸度洛西汀（Duloxetine Hydrochloride，1）是新一代的 5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取的双重抑制剂（简称为SNRI），且与其它神经递质结合性较低。FDA于2002年9月17日批准其用于抑郁症，现由礼莱和勃林格林翰公司共同销售，商品名为Cymbalta。此外，盐酸度洛西汀治疗新的适应症-尿失禁也有望在近期获得FDA的批准。在临床前和临床研究中，盐酸度洛西汀还显示有止痛的活性。

1.2 临床

世界上每年有340，000，000的抑郁症患者，其中超过18，000，000名的患者在美国。多至2/3的患者的症状未能得到完全的解决，甚至无减轻现象。盐酸度洛西汀将给予医生和病人新的希望。

迄今已有超过3000名的病人在临床实验中接受盐酸度洛西汀治疗。数据表明盐酸度洛西汀每天60毫克给药能够缓解抑郁的症状：情绪低下、焦虑、及其它诸如疼痛之类的身体症状。上述结果是通过常用的抑郁分级定量表评判得出的。服用盐酸度洛西汀的病人的症状完全缓解率是服用安慰剂的病人的3倍。

Lilly公司的盐酸度洛西汀Ⅲ期试验资料中宣称治疗抑郁症状的结果较安慰剂及Glaxo-SmithKline公司的Paxil Seroxat(Paroxetine,帕罗西汀)更好。353例重抑郁症的双盲、安慰剂对照试验结果显示，盐酸度洛西汀80mg/日比帕罗西汀20mg/日及安慰剂改善抑郁症状明显更好。该公司指出大多数医生用帕罗西汀治疗急性抑郁症会按标签指示的开始用20mg帕罗西汀。还有，盐酸度洛西汀治疗组缓解率为50%，比安慰剂组的29.5%显著更多。盐酸度洛西汀耐受性好，持续高血压的发生率在盐酸度洛西汀组与安慰剂组无显著性差异(2%)。所有的治疗组因不良反应而中止治疗者相近。这些资料已在新奥尔良最近举行的美国精神病学会上宣读。

该药品用于治疗紧张性尿失禁患者在美国的Ⅲ期临床已经完成,预计将在年底为这种适应症进行申报。礼莱公司预计本品至2008年销售额为9.20亿美元。

2 合成路线的选择：

据文献报告，盐酸度洛西汀的合成有以下几条合成路线：

路线一：

路线二：

路线三：

路线四：

综合工业生产以及成本的方面考虑，我们采取路线一的方法合成盐酸度洛西汀。

3 实验部分

3.1 2-噻吩基-2-二甲氨基丙酮盐酸盐

在250ml反应瓶中加入多聚甲醛8.7g，二甲胺盐酸盐20.0g(0.19mol)，乙酰基噻吩25.5g(0.19mol)，盐酸 0.93ml，异丙醇 70ml，搅拌加热至回流反应4小时。冷却至室温，过滤洗涤得白色固体38.25,收率90%，熔点174～176℃。

3.2 S-(-)-N,N-二甲基-3-(2-噻吩基)丙胺

在2L四颈瓶中加入2-噻吩基丙酮盐酸盐144g(0.66mol)，工业酒精 480ml,1mol/L氢氧化钠溶液800ml，溶解后加入钠硼氢12.6g(0.39mol),反应4小时，甲基叔丁基醚提取，用R-(+)扁桃酸盐拆分得到产品34.6g,收率28.5%。

3.3 S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐

在250ml反应瓶中加入噻吩羟基丙胺5.4g(0.03mol),二甲亚砜50ml,室温搅拌下加入NaH1.7g(0.045mol),在60℃反应 3小时，加入100ml水，冰醋酸调节pH4，乙酸乙酯提取，浓缩至干，加入甲醇100ml和草酸2g，冷却析晶得 S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐 8.5g,熔点 150～152℃，收率72.6%。

3.4 盐酸度洛西汀的制备

在50ml反应瓶中加入S-(＋)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺草酸盐2.7g(86mmol),甲苯20ml,搅拌升温至55℃。加入二异丙基乙基铵0.7ml,滴加氯甲酸苯酯1.75g(112mmol)。50℃反应2小时，加入1%碳酸氢钠110ml，50℃2小时。碳酸氢钠溶液洗涤。有机层干燥后浓缩至干。油状物溶于二甲亚砜，45℃滴加 1.5gNaOH 的溶液（10ml）,50℃反应18小时，加水30ml，用醋酸14ml酸化，己烷洗涤，水层用50%的氢氧化钠碱化，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，浓缩至15ml，滴加盐酸乙醇至酸性，冷却析晶过滤得盐酸度洛西汀1.5g.

[1]EP457,559A2

[2]US5,491,243（CN10676681）

[3]US5,023,269（US4,956,388）

[4]Tetrahedron Letters,31(49).7101-04(1990)