中国人群颅内动脉狭窄的血脂危险因素 Meta分析

俞 欢,储继志,朱建萍,黄延焱

颅外动脉粥样硬化性狭窄是欧美白人缺血性卒中和短暂性脑缺血发作的主要原因,而颅内动脉粥样硬化性狭窄则是亚洲患者卒中的重要原因,其病因构成比为 33%～51%,甚至更高[1]。颅内动脉狭窄的危险因素成为近几年来国内学者研究的热点,但是血脂和颅内动脉狭窄的关系目前尚缺乏大规模的临床研究,各研究得到的结论也不完全一致。本研究就国内人群颅内动脉狭窄与血脂的关系做一系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献来源 在中国生物医学文献数据库 (CBMdisc)、中国期刊全文数据库、万方全文数据库和维普全文电子期刊数据库中,分别以 “颅内动脉狭窄”和 “脑动脉狭窄”作为关键词和主题词检索,并辅以文献追溯等方法收集 1990年 1月—2010年 7月国内公开发表的关于颅内动脉狭窄的危险因素的研究文献。

1.2 纳入标准 (1)研究内容为中国人群颅内动脉狭窄危险因素的临床流行病学研究;(2)文献中分别记录了狭窄组和非狭窄组的血脂资料。

1.3 剔除标准 (1)重复发表的,已纳入研究的数据资料(2)未提供血脂水平的计量资料;(3)参考 Lichtenstein等[2提供的标准对每篇文献进行质量评价,对重复报告、质量差报道信息太少及无法利用的文献进行剔除。

1.4 统计学方法 对各项研究做异质性检验 (Q检验),若各研究效应量无异质性,则用固定效应模型进行分析,若各研究效应量存在异质性,则用随机效应模型来分析。分析过程通过 RevMan 4.2软件来实现。分别计算各项研究中狭窄组和非狭窄组的总胆固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、载脂蛋白 A(ApoA)、载脂蛋白 B(ApoB)和脂蛋白 (a) 〔Lp(a)〕差别的权重、加权均数差 (WMD)、95%可信区间(CI)及合并后的 WMD、95%CI。

2 结果

2.1 检索结果 按照纳入和剔除标准共纳入中文文献 7篇[3-9](见表 1)。7篇文献均提供了 TC、TG、LDL-C和HDL-C的数据资料,其中 4篇[6～9]还提供了 ApoA、 ApoB和Lp(a)的数据资料。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 狭窄组和非狭窄组相比,TC、LDL-C、ApoA、Lp(a)水平均较高,而 HDL-C水平较低 (P＜0.05)。TG、ApoB两组间差异无统计学意义。血脂各项指标的 WMD和 P值见表 2,森林图见图 1。

表1 纳入研究的 7篇文献的基本情况Table 1 Baseline data of included 7 literatures

表2 血脂各项指标合并后的 WMDTable 2 Weightmean difference of indicators of lipidemia

2.2.2 异质性检验 对各独立研究进行同质性分析,在 TG、LDL-C、ApoA和 Lp(a)项,异质性检验的 P值分别为0.13、0.18、0.63和 0.13,认为各项研究同质,采用固定效应模型进行分析;在 TC、HDL-C和 ApoB项,异质性检验的P值均 ＜0.05,认为纳入的研究存在异质性,因此采用随机效应模型进行分析。

图1 颅内动脉狭窄组和非狭窄组血脂各指标的 WMD(森林图)Figure 1 Forest plots:WMD and 95%CI of lipidemia indicators betwee stenosis group and non-stenosis group

2.2.3 敏感性分析 在纳入的 7项研究中,徐安定等[7]的研究在 TC、TG、LDL-C等指标上均具有较大的 WMD和其95%CI值,予以剔除后重新合并分析,各项指标的 WMD及其95%CI为 :TC(mmol/L)0.25(0.00,0.50)、 TG(mmo L)0.06(-0.06,0.17)、HDL-C(mmol/L)-0.1(-0.22,-0.02)、LDL-C(mmol/L)0.28(0.19,0.37)ApoA(mmol/L)0.04(0.01,0.07)、ApoB(mmol/L)0.0(-0.05,0.10)、Lp(a)(mmol/L)0.05(0.01,0.09)均较剔除前无明显变化。提示研究稳定性好,结果可靠。

2.2.4 发表偏倚评价 分别对 TC、TG、LDL-C和 HDL-做漏斗图 (funnel plots),目测基本对称,其中 TG项各研究分布最佳,成倒漏斗样分布 (见图 2)。而 ApoA、ApoB和 L(a)因纳入研究少于5个,未进一步分析。

图2 TG漏斗图Figure 2 Funnel plots for TG

3 讨论

本研究综合了 7项研究资料共入选患者 1 646例,年龄分布在 50～90岁,具有一定的代表性。动脉粥样硬化的发病机制非常复杂,但目前认为脂蛋白滞留应答是最主要的发病机制。以低密度脂蛋白 (LDL)为主的脂蛋白颗粒在动脉壁易损区滞留,脂质颗粒与内膜下基质分子结合并发生聚集启动病变,激活局部炎症反应,吸引巨噬细胞浸润,导致动脉粥样硬化的发生。然而,研究发现当冠心病患者体内 TC水平下降后,其血管损伤部位的炎症反应进程和损伤范围也随之减缓、停滞甚至恢复正常[10]。这表明大部分发生于血管损伤时的炎症反应,其实是继发于脂质在血管壁内的沉积。Robinson[11]认为:大幅度降低 LDL水平可显著减少心脑血管事件的发生,慢性炎症反应也随即减轻或消失。

近年来发现 ApoB升高与冠状动脉事件具有较高的相关性,ApoB参与构成了中间密度脂蛋白 (IDL)、极低密度脂蛋白 (VLDL)和 Lp(a),代表了致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的总和,因此有人认为 ApoB较 LDL对冠状动脉事件具有更高的预测价值[12]。本研究通过对现有资料进行 Meta分析,发现高 TC、LDL-C、ApoA、Lp(a)水平和低 HDL-C水平与颅内动脉狭窄相关,而 TG和 ApoB两组之间的差异并不显著。这可能因为颅内动脉狭窄的病理生理与冠状动脉狭窄不完全相同;或者由于目前研究样本量不足,导致 TG和 ApoB在两组间未达到统计学差异。既往的研究已经证实 TC及 LDL-C与脑卒中的发生相关,但在多种降脂药物中仅他汀类可以降低脑卒中的发生[13-14]。ASCOT研究发现,在控制血压的基础上口服 10 mg阿托伐他汀可进一步减少脑卒中 27%[15]。这可能与他汀类药物有效降低 TC、LDL-C水平,升高 HDL-C水平的调脂作用,降低了颅内动脉狭窄的危险因素有关。

本研究中出现的异质性原因可能有:(1)入选各项研究的人群有所差异,包括基础疾病的差异和地域的差异;(2)各项研究对颅内动脉狭窄的检查方法不同,4项研究使用TCD,其他 3项研究分别使用 MRA、CTA和 DSA技术。DSA是诊断颅内动脉狭窄的金标准,但创伤较大,费用高,不适合作为常规检查。MRA、CTA和 TCD诊断颅内动脉狭窄技术均较为成熟,文献报道 3种检查方法对颅内动脉狭窄的诊断敏感度和特异度均可以达到 90%左右[16-17],且可重复性好。

本研究仅检索了国内的电子全文数据库,目的在于探讨国人颅内动脉狭窄与血脂异常的关系。被纳入的 7项研究均为横断面的回顾性研究。由于这 7项研究对颅内动脉狭窄所采用的检查方法不同,因此未能对颅内动脉狭窄的程度进行分层分析。部分纳入分析的研究资料显示,除血脂外,血压、血糖、糖化血红蛋白等指标也和颅内动脉狭窄相关,但 Meta分析无法对其他可能的混杂因素进行分层分析和回归分析,未能进一步分析颅内动脉狭窄独立的危险因子。本研究存在一定的局限性,需要更多、更详实、前瞻性的数据资料来完善我们的结论。

1 Feldmann E,Daneault N,Kwan E,et al.Chinese-white differences in the distribution of occlusive cerebrovascular disease[J].Neurology,1990,40(10):1541-1545.

2 Lichtenstein MJ,Mulrow CD,Elwood PC.Guidelines for reading case-control studies[J].J Chron Dis,1987,40(9):893-903.

3 李瑶宣,唐德萍,宁加玲,等 .缺血性脑血管病颅内动脉狭窄的危险因素 [J].中国急救医学,2005,25(8):561-563.

4 贾宝山,王小燕,徐德华 .高血压患者颅内动脉狭窄相关因素的横断面研究 [J].西南军医,2008,10(5):48-50.

5 俞欢,李勇 .老年患者颅内动脉狭窄的危险因素分析 [J].中华老年心脑血管病杂志,2008,10(3):191-193.

6 杜月凌,陈绍行,胡亚蓉,等 .高血压患者无症状性颅内动脉狭窄及其相关因素研究 [J].中华心血管病杂志,2007,35(10):893-896.

7 徐安定,卓文燕,林秀华,等 .高血压病人无症状性颅内动脉狭窄的分布特征和危险因素 [J].高血压杂志,2004,12(2):123-126.

8 何柱国,邓悦.2型糖尿病患者无症状的大脑中动脉狭窄的危险因素分析 [J].神经疾病与精神卫生,2006,6(3):200-202.

9 邓晓,秦超 .缺血性脑卒中颅内动脉狭窄的危险因素分析 [J].广西医学,2010,32(1):50-52.

10 Schunkert H,Samani NJ.Elevated C-reactive protein in a therosclerosis chicken or egg?[J].N Engl J Med,2008,359(18):1953-1955.

11 Robinson JG.Models for describing relations among the various statin drugs,low-desity lipoprotein cholesterol lowering,pleiotropic effects,and cardiovascular risk[J].Am J Cardiol,2008,101(7):1009-1015.

12 Benn M.Apolipoprotein B levels,APOBalleles,and risk of ischemic cardiovascular disease in the general population,a review[J].Atherosclerosis,2009,206(1):17-30.

13 Briel M,Studer M,Glass TR,et al.Effects of statins on stroke prevention in patients with and without coronary heart disease:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am J Med,2004,117(8):596-606.

14 赵志茹,徐家萍,郝锋利,等.阿托伐他汀对急性缺血性卒中患者超敏 C-反应蛋白及预后的影响 [J].实用心脑肺血管病杂志,2010,18(8):1083.

15 Sever PS,Dahlöf B,Poulter NR,et al.ASCOT-LLA:questions about the benefits of atorvastatin[J].Lancet,2003,361(9373):1985-1986.

16 Cloud GC,Markus HS.Diagnosis and management of vertebal artery stenosis[J].Quarterly Journal of Medicine,2003,96(1):27-54.

17 白雪,刘会玲,李韬,等.TCD与 CTA在颅内动脉狭窄诊断中的比较观察 [J].疑难病杂志,2009,8(4):204.