胆汁引流结合放疗在乙肝病毒感染不能手术的肝门区胆管癌中的应用

李青峰，孙志华，伍 钢

(华中科技大学同济医学院附属协和医院，武汉430023)

胆管细胞癌在原发肝脏恶性肿瘤中仅次于肝癌，且在很多地区其发病率有上升趋势，根治性手术加术后放、化疗的患者5年生存率仅为10%～30%，不能手术的患者联合放、化疗后的中位生存期只有7～12个月［1］。肝门区胆管癌常表现为无痛性进行性加重的梗阻性黄疸，经皮经肝胆道引流术(PTCD)置管外引流可以减轻黄疽。本文收集2006年10月～2009年11月不能手术切除并乙肝病毒(HBV)感染的肝门区胆管癌患者15例，给予经PTCD术后结合三维适形放疗(3DCRT)，取得较满意疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 15例不能手术切除并HBV感染的肝门区胆管癌患者中男9例、女6例，平均年龄47.5(32～63)岁。其中 Anti-HBs(+)1例，Anti-HBc(+)1例，Anti-HBs(+)和 anti-HBc(+)5例，Anti-HBe(+)和anti-HBc(+)3 例，HBsAg(+)、anti-HBe(+)和anti-HBc(+)4例。入组标准:诊断通过内镜逆行胰胆管造影(ERCP)活检证实，HBsAg(+)或anti-HBc(+)，血清总胆红素水平低于3mg/dl，血清白蛋白高于2.5 g/dl，凝血酶原或部分凝血酶原时间正常，肝血清转氨酶不高于正常值上线3倍，肾功能正常。WHO的PS评分为0～2。

1.2 PTCD 患者取仰卧位，平静呼吸，数字减影血管造影(DSA)透视下选择合适穿刺点标记，常规消毒铺巾，局部麻醉，经皮肝穿胆管造影，观察梗阻部位及程度，引流通畅后固定外引流管，接袋。

1.3 3DCRT 患者仰卧位，双手交叉上举置于头顶，采用负压成型垫固定体位。所有患者增强CT扫描，扫描前半小时开始口服造影剂200～300 ml，将扫描资料传入瓦里安治疗计划系统进行图像5 mm重建，精确描画GTV。GTV的勾画包括所有在增强CT、ERCP等显示出来的可能病灶部位(肝门汇管区、胰头、腹主动脉周围淋巴结)。CTV定义为GTV加任何可疑病灶。PTV在CTV基础上前后、左右外放5 mm，上下外放10 mm。Varian-2100c直线加速器，6～15 MV X-ray，靶区处方剂量50.4 Gy，分次剂量1.8 Gy/次，5次/周，脊髓受量≤40 Gy，胃/小肠照射的最大剂量不能超过30 Gy，采用剂量—体积直方图进行优化，使90%等剂量线包绕100%PTV。所有患者放疗期间预防用药昂丹司琼16mg、泮托拉唑20～40mg和护肝治疗。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行统计分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

截止2009年11月，所有患者平均生存时间为10.6个月。不良反应中胃肠道溃疡(通过内窥镜诊断)发生的平均时间是放疗后6.7个月，没有患者发生放射诱发的肝病，没有证据证明有患者死于放疗相关的毒性。

3 讨论

胆管癌是比较少见的恶性肿瘤，目前，根治性手术是其惟一有效的治疗方法。胆管癌发病隐匿，早期诊断比较困难，因此，只有不到1/3的患者能够接受手术治疗，但预后较差［2］。

肝门区胆管癌患者发病多是由于阻塞性黄疸，且伴随肝功能异常。合并黄疸的患者放疗的潜在风险就是黄疸可能加速放射性肝损害，严重者导致肝功能衰竭［3］。治疗上一般是先行PTCD或ERCP放入胆管支架内引流或同时外引流以改善黄疸，使肝功能恢复后再行综合治疗，首选的胆汁引流方式是目前存在的争议点，ERCP尽管是微创，但是可明显增加胆管炎的发生，还可能发生操作相关的急性胰腺炎等［4］。而PTCD可能导致患者主观上的不适，这与本组观察一致。本组患者选择PTCD缓解阻塞性黄疸，1周后各项指标恢复到入组要求。PTCD作为一种姑息性方法，能够使患者无黄疸生存，但对其恶性原发病并无治疗作用，局部外放射治疗在一定程度上可抑制局部肿瘤的生长，延长患者的带瘤生存期［5］。

常规分割放疗伴/不伴化疗被视为不能手术的胆管癌的标准治疗方法。3DCRT使高剂量区分布的形状在立体定向方向上与病变(靶区)形状一致，减少了肝功能损害和放射性肝炎、肝纤维化及肝坏死的发生，可使肿瘤局部的治疗剂量达到致死量。本组采用PTCD后3DCRT，患者总体上可以耐受。由于肿瘤邻近的肝、小肠、胃、肾、脊髓等危险器官的剂量限制，常规外照射剂量限制在45～55 Gy，而在此剂量范围内剂量对效应的贡献无显著差异。本组患者处方剂量50.4 Gy。Andersen医院报道1 a的局部控制率为60%［6］，Michigan大学医学院医院报道1 a的局部控制率可以上升到75%［1］。本研究中位生存时间为10.6个月，与Andersen医院报道一致。对于主要的不良反应胃炎、胃溃疡和十二指肠炎，本组从放疗开始每天即给予患者昂丹司琼16mg、泮托拉唑40mg和护肝治疗至少连续4周，效果良好。

HBV感染患者血清标志物的表现多种多样。本组患者的检查结果说明，现在或曾经HBV感染表现为 HBsAg(+)或 anti-HBc(+)。张建设等［7］发现放疗对 HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)的肝癌患者肝损伤的程度较重，其次是HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)者，而 HBcAb(+)、HBeAb(+)者和单项HBsAg(+)者无明显肝损伤。因此，推测放射性损伤的程度可能与HBV感染状态有关。

HBV感染和生存期之间的关系复杂，可能的解释是:与HBV致原发性肝癌发生机制类似［8］。胆管癌可能起源于具有多向分化潜能的肝祖细胞，一定条件下被激活、增殖、分化为肝细胞或胆管上皮细胞。HBV基因片段融合到宿主基因，导致细胞转化，选择性致某些肝细胞或胆管上皮细胞具有致癌的潜能，其中HBV编码的蛋白被普遍认为是在人肝癌和胆管癌发生中的必需致癌因子。

局部未控被认为是放、化疗失败的首要因素。Ben-David等［1］报道处方剂量低于45 Gy的患者会更早出现疾病进展。本组患者合并HBV感染者肝脏储备功能降低，单纯外照射处方剂量为50.4 Gy。

综上所述，本组肝门区胆管癌患者PTCD术后3DCRT使其生活质量明显改善，生存期延长，是一种有效的治疗方法。但是3DCRT分割剂量、处方剂量等没有标准化方案，立体定向放射治疗在肝门区胆管癌患者的应用等尚需进一步研究。

［1］Ben-David MA，Griffith KA，Abu-Isa E，et al.External-beam radiotherapy forlo-calized extrahepatic cholangiocarcinoma ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2006，66(3):772-779.

［2］Khan SA，Thomas HC，Davidson BR，et al.Cholangiocarcinoma［J］.Lancet，2005，366(9493):1303-1314.

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［5］张林波，杨海山，曹澍，等.经皮肝穿刺胆管引流和经皮肝穿刺胆管支架置入治疗老年人恶性胆管梗阻［J］.肿瘤，2010，30(2):152-155.

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