组织学类型对晚期非小细胞肺癌治疗决策的影响—鳞癌患者的困惑

(北京大学肿瘤医院，北京 100142)

对非小细胞肺癌患者生存状况产生影响的因素很多，如体力状况(PS)、性别、年龄、分期、是否吸烟、种族，以及某些分子生物学特征等。一些与治疗无关的因素称为预后性因素;另外一些因素可用于预测治疗结果，称为预测性因素，如切除修复交叉互补基因1(ERCC1)、表皮生长因子受体(EGFR)突变、性别及组织学类型，其中组织学类型对治疗结果的预测作用近年来日益受到重视。

2004年WHO的肺癌分类标准将非小细胞肺癌分为鳞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌和类癌等，其中以腺癌最为多见。最新文献［1］显示，在东亚地区的非小细胞肺癌患者中，腺癌分别占男性和女性的54%和88%，鳞癌患者相对较少，男女分别为39%和9%，其他病理类型更为少见。

2002年，Schiller等［2］在新英格兰杂志上发表了ECOG1594研究，结果显示在铂类联合三代化疗药物的4个方案中(紫杉醇+顺铂、健择+顺铂、多西紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂)，生存期无明显差别，中位生存期(MST)在8个月左右，1年生存率31% ～36%。在一项2009年进行的回顾性分析中，比较了上述4个方案在治疗不同病理类型的非小细胞肺癌的情况，结果显示4个方案在不同病理类型中总生存(OS)及无进展生存期(PFS)均无明显差别，即上述4个方案不具备组织学类型的选择性。

Hanna等［3］于2004年首次报道化疗药物具有组织学类型选择性。此研究随机比较培美曲塞与泰索蒂二线治疗非小细胞肺癌，结果OS及PFS两者无明显差别。但在2007年进行的回顾性分析中，人们惊奇的发现应用培美曲塞的非鳞癌患者的生存期明显优于鳞癌患者，而接受泰索蒂治疗的患者中，鳞癌及非鳞癌患者的生存期无明显差别。在随后进行的其他临床研究中也发现培美曲塞对组织学类型的选择性。比如2007年的JMDB研究和2008年的JMEN研究。在JMDB研究中［4］，培美曲塞+顺铂方案一线治疗非鳞癌患者，MST优于吉西他滨+顺铂方案，而在鳞癌患者中，吉西他滨+顺铂优于培美曲塞+顺铂，差别均有显著性。在JMEN研究中［5］，培美曲塞与安慰剂对照维持治疗非小细胞肺癌，结果培美曲塞的OS和PFS均优于安慰剂，但在分层分析中发现这种优势主要体现在非鳞癌的患者中，而鳞癌患者培美曲塞与安慰剂比较无明显差别。因此，2011年的NCCN指南不推荐培美曲塞用于鳞癌患者。

除培美曲塞以外，近年发展得如火如荼的靶向治疗也多用于肺腺癌患者。作为靶向治疗的代表性药物，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在非小细胞肺癌的治疗中应用最为成熟。目前批准上市的药物有易瑞沙(吉非替尼)和特罗凯(厄洛替尼)。2005年，ISEL研究随机比较易瑞沙和安慰剂二线治疗非小细胞肺癌，结果在亚裔患者中易瑞沙使腺癌患者的死亡风险下降了20%，显示TKI在腺癌中的优势［6］。在随后进行的一系列回顾性分析中，同样发现吉非替尼二线治疗非小细胞肺癌，腺癌的疗效和生存期均明显优于非腺癌患者。而相似的结果也见于BR-21研究。虽然通过IPASS等研究，我们现在知道决定TKI疗效的关键因素是EGFR的敏感突变，但同样不可否认的是腺癌患者有更高的突变率。

2010年，日本学者 Takehito等［7］的荟萃分析发现，吉非替尼在突变阳性的腺癌患者中疗效明显优于突变阳性的非腺癌患者。TKI对突变阳性的非腺癌的疗效一直存在争议，主要因为非腺癌突变阳性的非小细胞肺癌进入临床试验的数量很少。在亚洲人群中，表皮生长因子的突变可以在30%的腺癌患者中检出，但是在非腺癌患者中，检出率只有2%。在此荟萃分析中，共纳入15项研究的33例非腺癌患者，其中27例鳞癌、3例腺鳞癌、1例大细胞癌、2例其他少见的非小细胞肺癌，21例(64%)伴有EGFR敏感突变。结果显示非腺癌患者有效率(RR)、疾病控制率(DCR)和中位PFS与腺癌相比均有明显劣势。即便排除了非敏感突变，非腺癌和腺癌之间的RR、DCR和PFS仍存在统计学差异。作者认为，产生这种差异的原因目前尚不能确定，可能与PIK3CA突变及高表达在鳞癌患者中发生率较高有关［8］。因为先天的组织异质性的存在，且鳞癌、腺癌的不同分化程度在小标本或细胞学标本中的模糊性，约10%的鳞癌、14%的腺癌及50%的大细胞癌在纤维支气管镜的标本中难以分类［9］。虽然尚不能否定本研究中部分非腺癌实际上是腺癌，我们仍然可以推测，吉非替尼可能对非腺癌的非小细胞肺癌伴有敏感突变者无效。

Crizotinib是一种间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，对ALK阳性的晚期非小细胞肺癌有效率可达57%。有研究表明ALK基因拷贝数增加以及EML4-ALK阳性患者仍以肺腺癌更常见［10］。因此，Crizotinib仍被推荐用于EGFR及K-ras突变阴性的肺腺癌患者。

组织学类型对于治疗策略的影响主要有两个方面，一为疗效，以培美曲赛和TKI为例，如前所述。另一个重要的因素是安全性。药物的安全性也存在组织类型的选择性。贝伐单抗和索拉菲尼是肺癌治疗中的两个重要靶向药物。在一项Ⅱ期临床研究中，有9例肺鳞癌患者死于治疗相关的毒性反应，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等［11］。而一项关于索拉菲尼用于非小细胞肺癌治疗的临床研究于2008年2月提前终止，原因为中期分析没有生存获益(10.7个月 vs.10.6个月)，且索拉菲尼治疗组鳞癌患者的相关死亡率增加。因此两者均不推荐用于鳞癌。

综上所述，在非小细胞肺癌中，鳞癌预后不佳，治疗方法不多。靶向治疗的发展并没有给鳞癌患者带来曙光。鳞癌患者的出路在哪里，这是值得我们深思的问题。对于晚期鳞癌患者，化疗仍是其重要的治疗选择。排除培美曲赛，其他三代药物在鳞癌的治疗中仍然有着良好的、不逊于腺癌的疗效。根据BR-21的研究，晚期鳞癌患者应用厄洛替尼二线治疗，疗效优于安慰剂。因此厄洛替尼仍然是晚期鳞癌患者二线治疗的重要选择之一。

我们期待随着研究的深入，靶向药物中一定会有适合鳞癌的新药诞生。

［1］Sakurai H，Asamura H，Goya T，et al.Survival differences by gender for resected non-small cell lung cancer:a retrospective analysis of 12，509 cases in a Japanese Lung Cancer Registry study［J］.J Thorac Oncol，2010，5(10):1594-1601.

［2］Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2002，346(2):92-98.

［3］Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(9):1589-1597.

［4］Scagliotti GV，Parikh P，von Pawel J，et al.PhaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(21):3543-3551.

［5］Ramalingam S，Belani C.Systemic chemotherapy for advanced nonsmall cell lung cancer:recent advances and future directions［J］.Oncologist，2008，13(Suppl 1):5-13.

［6］Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced nonsmall-cell lung cancer:results from a randomised，placebo-controlled，multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) ［J］.Lancet，2005，366(9496):1527-1537.

［7］Takehito S，Toshiaki T，Rieko K，et al.Efficacy of gefitinib for nonadenocarcinoma non-small-cell lung cancer patients harboring epidermal growth factor receptor mutations:A pooled analysis of published reports［J］.Cancer Sci，2010，102(5):1032-1037.

［8］Yamamoto H，Shigematsu H，Nomura M，et al.PIK3CA mutations and copy number gains in human lung cancers ［J］.Cancer Res，2008，68(17):6913-6921.

［9］Cataluna JJ，Perpina M，Greses JV，et al.Cell type accuracy of bronchial biopsy specimens in primary lung cancer［J］.Chest，1996，109:1199-1203.

［10］Kwak EL，Bang YJ，Camidge DR，et al.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2010，363(18):1693-1703.

［11］Johnson DH，Fehrenbacher L，Novotny WF，et al.Randomized phaseⅡtrial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2004，22(11):2184-2191.