外生殖器短小、乳腺发育

姜兆顺，王 静

(济南军区总医院，济南 250031)

病历摘要

患者男，22岁，因自觉外生殖器短小 4年、乳腺发育 3年就诊本院。患者 4年前青春期启动，身高增长明显，但自觉阴茎短小且未见发育，未有阴茎勃起、遗精，声音细，未变声。3年前出现双侧乳腺发育，并逐渐增大。自幼嗅觉差，近 3年嗅觉减退明显，不能闻出汽油、乙醇气味，可闻到强刺激性气味。味觉尚可。无唇裂、颚裂、色盲及先天性耳聋。入院查体:语音尖细，无喉结，肌肉不发达。双乳腺异常增大并下垂(直径 15 cm)。指尖距 183 cm，上部量 82 cm，下部量 90 cm，上部量/下部量 =0.92。皮肤细腻、光滑，体毛少，未见腋毛、阴毛及胡须。外生殖器呈幼稚型，阴茎细小(长 4 cm、周径 5 cm)，阴囊皮肤无皱褶，无色素沉着;左右睾丸均细小(B超检查睾丸总容积为 6 ml)、质地软。眼科检查:双眼视力1.0，辨色力正常，视野大致正常(上方相对暗点)，角膜光滑，眼底正常。X线检查:骨龄小于实际年龄 4岁左右。B超示双侧睾丸发育不良。染色体核型分析:46，XY。促卵泡生成素(FSH):0.81 mIU/ml(参考值:1.5～12.4 mIU/ml)，促黄体生成素(LH):0.48 mIU/ml(参考值:1.7～8.6 mIU/ml)，睾酮:0.25 ng/ml(参考值:2.8～8.0 ng/ml)。人绒毛促性腺激素(hCG)刺激试验:hCG 2 000 U注射，注射前 15 min及注射后 0、24、48、72 h睾酮分别为 0.291、0.306、0.486、0.804、0.720μg/L。临床诊断:特发性低促性腺激素型性功能减退(Kallmann综合征)。

讨论

住院医生:患者睾丸小，性发育不全，男性第 2性征缺乏，嗅觉明显减退，下部量大于上部量(类无睾症外貌)，男性乳房发育。临床检查发现双侧睾丸体积小如黄豆，精液检查无精子，但染色体检查为正常男性核型，睾酮水平低下，并伴有LH及FSH水平低下。hCG刺激试验提示血清性激素有逐渐增高的趋势。其他内分泌轴系功能正常，颅脑MRI无异常，因此Kallmann综合征诊断成立。无类似疾病家族史，属散发性。

主治医师:Kallmann综合征为低促性腺激素性性腺功能低下综合征，又称性幼稚嗅觉丧失综合征，是一种遗传性疾病。特征为性腺功能减退和嗅觉障碍。性腺功能减退是继发于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)分泌不足或缺乏的结果，主要表现为第 2性征及外生殖器发育不良。男性患者表现为阴茎短小，睾丸体积小，无精子发生或隐睾，有乳腺发育，青春期无第 2性征。典型内分泌特点是:血清GnRH的浓度降低或缺乏，LH和 FSH的浓度降低，血清睾酮或雌激素的水平明显降低，而其他内分泌功能如甲状腺和肾上腺的功能正常。本病的主要诊断依据为:①无颅内器质性或占位性病变的性幼稚型;②血清促性腺激素和睾酮明显低下，除少数合并有生长激素缺乏外，无其他轴系激素的异常;③可有多种先天性缺陷或畸形;④性染色质阴性，染色体核型为 46，XY;⑤有或无家族史;⑥GnRH和 LH的脉冲分析有利于本病的诊断和鉴别诊断。结合本病考虑，该患者符合诊断标准，比较典型，诊断明确。

主任医师:Kallmann综合征发生机制与胚胎时期神经发育缺陷有关。分泌GnRH的神经元细胞源自外胚层的嗅基板，与嗅神经沿共同途径向下丘脑迁移，在发育早期移行进入下丘脑中隔视前区，合成和释放 GnRH。由于基因突变导致嗅神经发育不全或不能到达下丘脑，GnRH神经原向下丘脑的迁移也被阻断，从而不能在正常的部位分泌 GnRH。Kallmann综合征临床上容易误诊及漏诊，应注意与Klinefelter综合征、选择性LH缺陷症及与下丘脑病变引起的其他低促性腺激素综合征等的鉴别。①Kallmann综合征在表型上与Klinefelter综合征非常相似，这两种综合征的患者都有小睾丸，无精子发生，男性第 2性征发育差，无胡须喉结，都有睾酮分泌减少，因此临床上应注意鉴别。Klinefelter综合征又称先天性睾丸发育不全综合征，是一种常见的染色体病。患者的染色体核型常为 47，XXY。病变在睾丸，因此，垂体反馈性分泌的 FSH及 LH增高。GnRH兴奋试验和染色体核型分析可以明确区分这两种疾病。②下丘脑病变引起的促性腺激素功能低下除了 Kallmann综合征外，还有选择性LH缺陷症。选择性 LH缺陷症又称为“生殖型”无睾综合征，患者血清 LH和T浓度低于正常，但血清 FSH水平正常。患者的典型表现是乳腺增生，男性第 2性征发育差，但睾丸发育可以正常，精液中有少量精子存在。③Kallmann综合征还应与孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症相鉴别，主要鉴别点在于孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症不伴嗅觉障碍。Kallmann综合征的治疗，目前尚无根治措施，仅限于激素替代治疗，且对嗅觉缺失或减退治疗目前无有效方法。目前常用的治疗措施有:①补充GnRH治疗:GnRH脉冲式皮下注射，即GnRH脉冲泵模拟下丘脑脉冲释放GnRH，是最接近生理的治疗方案。②补充促性腺激素治疗:这种治疗方案在临床上应用较为普遍。一般使用 hCG 1 000～2 500 IU每周 2次，hMG 75～150 IU每周 3次，同时口服十一酸睾酮制剂。hCG、hMG治疗效果满意，用药 5～12个月，即能使睾丸体积增加约 1倍，hCG、hMG可有效诱导促进睾丸生长和诱导精子发生，若要达到最佳精子发生的程度需 1～3 a的治疗，绝大多数患者治疗后都能获得生育能力，后期需采用外源性性激素进行替代治疗。性激素替代治疗不会影响 hCG、hMG诱导精子发生的疗效，睾酮替代治疗的原则是模拟正常的青春期过程，一般维持 3年左右。对于青春前期或不要求生育的患者，有人也主张单纯给予外源性性激素进行终身的替代，并结合心理支持治疗，以恢复和维持患者的性功能、第 2性征及社会角色，当患者有生育要求再用促性腺激素或 GnRH泵治疗。

后记:本例患者用 hCG 2 000 U，肌肉注射，2次/周;1个月后加用 hMG 150 U，肌肉注射，2次/周治疗;并口服十一酸睾酮 40 mg，4次/d，2周后减量为 40mg，2次/d治疗，3个月后见睾丸增大，第 2性征有发育，阴茎有勃起，但尚未见有射精现象，乳腺略有缩小。患者治疗时间尚短，一般认为必须治疗 4年以上才能使性发育完全。患者的女性化乳房拟择期采用手术治疗。