IgA肾病遗传学研究——现状，机遇和挑战

谢静远 陈 楠

·肾脏病基础·

IgA肾病遗传学研究
——现状，机遇和挑战

谢静远 陈 楠

原发性IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是最常见的肾小球肾炎，家族聚集起病及发病率的人种差异均提示遗传因素为重要致病机制之一。尽管迄今为止仍未找到明确的致病基因，但随着遗传学研究方法的改进，特别是高密度基因芯片的出现及广泛应用以及人类基因组计划（HGP）的推进，在该领域出现了许多振奋人心的研究成果。连锁分析对家族性IgA肾病基因定位至少已得到4个易感区段；关联分析提示IgAN发病可能与IgA1糖基化过程中的关键酶相关；基因表达谱研究通过对外周血白细胞和肾组织的表达谱分析，发现了一系列与IgAN起病与进展潜在相关的基因；借助IgAN动物模型，则有助于明确候选基因功能和阐明致病机制。近年来全基因组关联研究（GWAS）成为遗传学研究的热点，该方法应用高密度基因芯片，无需假设易感基因，定位微效及中效易感基因效能要强于连锁分析，最近已有2项IgAN的GWAS研究结果发表。复杂性疾病的基因定位极具挑战性，但随着遗传学研究方法的不断改进以及新技术的出现，特别是下一代测序方法的不断完善，必将加快推动IgAN致病基因定位工作。

IgA肾病 基因研究

原发性IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）（OMIM 161950）是世界范围最常见的原发性肾小球肾炎，约占我国原发性肾小球肾炎 20% ～45.26%［1，2］，也是引起终末期肾脏病（ESRD）的重要原因之一，15%～40%的患者病变缓慢进展，最终发展为ESRD［3］。IgAN病因不明，但下列特征提示遗传因素参与其致病过程：（1）家族聚集起病，de Werra等［4］于1973年报道了首个IgAN家系，随后的研究发现家族性IgAN约占IgAN的10%～15%［5，6］。以往认为家族性较散发性IgAN预后较差，进展到ESRD的患者比例较高［7］，但近来的研究显示两者预后类似［8］；（2）发病率具有种族差异，该病在亚洲黄种人、印第安祖尼族人中的发病率要明显高于欧美白人，而在黑人最低［9，10］；（3）发病率具有地区性差异，高发病率主要在环太平洋地区和欧洲南部，在意大利北部、美国肯塔基州东部及澳大利亚土著人中有IgAN聚集发病的报道［11，12］。目前，多数学者认为IgAN为一种多基因、多因素决定的复杂性疾病。尽管迄今未找到明确的致病基因，但随着遗传学研究方法的改进，特别是高密度基因芯片的出现和广泛应用，以及人类基因组计划（HGP）的推进，在该领域出现了许多振奋人心的研究成果，本文就此进行综述。

连锁分析与家族性IgAN

遗传因素参与IgAN的致病机制最有力的证据来自大量家族性IgAN的报道，对IgAN家系进行连锁分析是定位致病基因的主要方法之一。连锁分析的原理是通过估计某种表型与遗传标记物在子代中的重组率（θ），计算两者之间的连锁程度和遗传距离，从而确定该表型致病基因在染色体上的位置。连锁分析可有效定位符合或接近蒙德尔遗传规律的致病基因，其缺点是对于中效或微效致病基因的定位效能不足。对家族性IgAN进行连锁分析是确定家族性IgAN易感基因的有效方法之一。一般认为家庭成员中如有2个或以上经肾活检确诊为IgAN患者即可定义为家族性IgAN［7，13，14］；如果仅有一位肾活检确诊患者，同时另有一位或以上家庭成员表现为不明原因血尿、蛋白尿或肾功能不全可归入可疑家族性IgAN［7，13］。无论何种标准必须排除继发IgAN，特别是薄基膜肾病及Alport等遗传性肾病。近年来开展的连锁分析研究将家族性IgAN致病基因定位于下述区域。

6q22-23（IGAN1）和3p23-24 2000年，Gharavi等［13］成功对家族性IgAN进行首次全基因组连锁分析，研究纳入了30个IgAN家系（24个意大利家系和6个美国家系），设定遗传模式为不完全外显的常染色体显性遗传，致病基因定位于6q22-23约6.5cM区段，该研究纳入的家系中60%与该区段关联，多点参数法计算该区段最大LOD值为5.6，并将之命名为IGAN1。该研究同时报道了另一个候选区段3p23-24，最大LOD值为2.8。进一步的基因定位仍在进行中。

4q26-31（IGAN2）和17q12-22（IGAN3） 2006年，欧洲IgAN协作组对22个意大利IgAN家系（55例患者，127例正常人）进行全基因组扫描并行连锁分析［14］，非参数法显示4q26-31和17q12-22这两个区段与疾病相关，多点参数法示其LOD值分别为1.83和2.56，协作组将这两个区段分别命名为IGAN2和IGAN3。这两个新发现区段内存在数个候选基因，比如4q26-31区段内的瞬时受体电位通道3基因（TRPC3）、白细胞介素2（IL-2）基因、IL-21基因以及17q12-22区域内的组蛋白去乙酰化酶5基因（HD5）和颗粒体蛋白基因（GRN）可能与免疫调节相关［15］。

2q36 与多个家系相比，单一家系研究可减少遗传背景的异质性。2007年，Paterso等［16］对单个加拿大IgAN家系进行连锁分析，该家系为德国-奥地利裔，四代家庭成员中共有14例患者与11例正常人。推测遗传方式为常染色体显性遗传。该研究应用基因芯片技术（Affymetrix 10K 2.0 Arrays）对全基因组进行扫描，多点参数法将致病基因定位于2q36约12.2cM区域，最大LOD值为3.47，单倍型分析支持该区段为IgAN新的易感区段。通过对该区段内39个基因进行分析，CCL20为可能的候选基因，CCL20编码巨噬细胞炎症蛋白3-α，该蛋白在角质化细胞、肺及肠道上皮细胞内表达，参与免疫调节。但作者随后对该基因的编码区、启动子及剪切位点进行测序并未发现突变。

Karnib等［17］随后在单个黎巴嫩IgAN大家系中对上述易感区段进行验证，但没有发现该家系与先前2、4和6号染色体的易感区域相关联。在不同人种中进行的连锁分析研究得到的结果各不相同，提示家族性IgAN可能存在多个易感基因，这些基因以及环境因素共同决定患者的表型。

关联研究与散发性IgAN

关联研究的策略主要有两种：候选基因法和全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）。其中候选基因法是依据疾病的致病机制选择可能的易感基因进行研究。该研究需收集患者及与之相匹配正常人的DNA，然后对可能的易感基因进行检测以确定患者组与对照组是否存在变异。近年来，国内外学者采用候选基因相关分析法对众多与IgAN起病及进展可能相关的基因进行了研究，候选基因选择主要集中在肾素-血管紧张素系统（RAS）相关基因（血管紧张素转换酶［18］等），免疫识别相关基因（HLA［19］、IgAFc受体（CD89）［20］等）以及细胞因子相关基因（IL-1［21］、转化生长因子β1［22］、肿瘤坏死因子［23］、P选择素［24］和Megsin［25］等）。近来，IgAN患者血清中IgAl分子存在O-糖基化异常被认为是IgAN发病的关键因素之一［26］。异常糖基化的IgA1分子（Gd-IgA1）易发生自身聚集并与其抗体（IgG）形成免疫复合物，在肾脏系膜区沉积可导致肾小球损伤。Gharavi等［27］通过测定家族性IgAN患者Gd-IgA1水平，推测糖基化缺陷以常染色体显性方式遗传。该发现随后在中国人中得到验证［28］。研究提示IgA1分子糖化异常可能与糖基化过程中的关键酶如β1，3半乳糖转移酶（由位于7p14-p13的 C1GALT1基因编码）、其分子伴侣Cosmc（由位于Xq24的C1GALT1C1基因编码）以及α2，6唾液酸转移酶（由位于 17q25.1的ST6GALNAC2基因编码）活性改变有关。Li等［29］对1 164例中国北方人（670例IgAN患者和494例正常对照）C1GALT1及C1GALT1C1进行研究，研究发现C1GALT1基因启动子区域存在插入/缺失变异（-292C/-），等位基因I的频率在患者中较对照组显著降低（0.091 vs0.129，P=0.007）。进一步的单倍型研究发现两个危险性单体型，YAGDA［OR= 1.77，（95%CI）1.28～2.46］与YATDG［OR= 3.03，（95%CI）1.87～4.90］，以及1个保护性单体型，YATIG［OR=0.7，（95%CI）0.51～0.97］。研究小组随后对该人群中ST6GALNAC2基因进行研究［30］，结果提示启动子区域ADG单体型在患者中频率增高［OR=1.36，（95%CI）1.08～1.72］，功能研究发现该单体型与患者α2，6唾液酸化缺陷相关（r=0.408，P=0.0035），同时ADG单体型较GDG单体型启动子活性显著降低。在上述结果基础上，该小组进一步分析这两个易感基因之间的相互作用［31］，研究显示，同时具有上述两个基因危险性单体型的患者，临床及病理表现重、预后差；而具有保护性单体型的患者则临床表现较轻、预后较佳，作者推测高危组预后差可能与其 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）暴露程度高有关，这一系列研究提示中国人IgAN的起病可能与C1GALT1及ST6GALNAC2这两个基因的变异有关。欧洲IgA协作组对欧洲人IgAN患者进行的研究也支持上述结果，研究纳入284例 IgAN患者和 234例正常人，结果显示C1GALT1基因1365G/G基因型与IgAN起病相关（OR=2.57，P＜0.0001）［32］。

关联研究较连锁分析对检测中效致病基因的效能更强，近年来广泛应用于复杂性疾病的遗传机制研究，但基于无亲缘关系群体的关联研究易受到人群分层（population stratification）因素的干扰，导致结果出现偏倚。基于家庭成员的关联分析方法（family-based association study，FBAT）结合二者的优势，可有效避免人群分层对于关联分析结果的影响，同时相比较连锁分析可以增强对中效致病基因的检测效能。传递不平衡检验（transmission disequilibrium Test，TDT）是FBAT最常用的研究方法。欧洲IgAN协作组应用基于TDT的研究方法对意大利南部普利亚区IgAN的遗传易感性进行了研究［33］，该研究纳入53例IgAN患者及130例其家庭成员，发现IFNγ基因1号内含子13-CA重复序列与IgAN的易感性相关（P=0.03），功能研究发现其tagSNP（rs2430561）与患者外周血单核细胞产生IFNγ的能力相关，该研究提示Th2细胞因子失衡可能是IgAN的发生的重要原因之一。

基因芯片是近些年来快速发展的新技术，其原理是将数以万计的核酸探针固化于支持物表面，然后与标记的样品进行杂交，通过检测杂交信号来实现对生物样品的快速检测。基因芯片可以同时检测位于不同染色体中的多个候选基因乃至整个基因组范围内的遗传标记物。Liu等［34］采用定制Illumina基因芯片，对1 235例白人（732例IgAN患者及503例正常人）同时进行1 536个SNPs的检测，检测范围覆盖位于6q22的IGAN1（962个SNPs）以及其他69个候选基因（574个SNPs），其中对IGAN1的平均密度达到6.5kb。其结果虽然未能验证IGAN1与IgAN的相关性，但在69个候选基因中发现IL5RA（rs340833，P=8.5×10-5）与TNFRSF6B（rs1291205，P=3.5×10-5）与IgAN的发病相关。

全基因组关联研究

GWAS是从人类全基因组范围内的序列变异（单核苷酸多态性，SNP）中，筛选出与疾病性状关联的SNPs，进一步对致病/易感基因进行定位。GWAS为复杂性疾病研究打开了新的篇章，无需像候选基因法预先假设致病/易感基因，而是在病例和对照中比较全基因组范围内所有变异的等位基因频率，从中发现与疾病关联的序列变异或DNA结构异常。人类基因组单倍体图第三代版本（Hapmap phase III）的完成以及高密度基因芯片技术的不断改进使得GWAS研究日益普遍。自2005年Science杂志报道了第一项有关年龄相关性黄斑变性的GWAS研究结果［35］，近年来国内外学者采用GWAS对糖尿病、系统性红斑狼疮、精神分裂症及高血压等复杂性疾病进行研究并取得了一定进展［36-39］，超过150个易感染色体区段先后得到确定［40］，GWAS已成为目前最先进的研究复杂性疾病致病机制的方法之一，已经证明该方法有助于确定复杂性疾病中的中效或微效致病基因。IgAN的首个GWAS研究已于今年发表，Feehally等［41］同时对2组欧洲人的318 127个SNP进行扫描。第一组研究对象为183个核心家庭（nuclear families，由父母及孩子组成），包括187例患者（孩子）及533例对照（父母），应用FBAT的方法进行分析；第二组为244例IgAN患者及4 980例非亲缘对照，应用病例对照方法分析。2组研究均发现最强信号出现在6号染色体短臂具高度连锁不平衡的2个SNP-rs3115573和rs3130315（位于NOTCH4基因上游27kb区域），应用Meta方法结合2项研究显示这2个易感SNP的OR均为1.62［（95%CI）1.39～1.90，P=1×10-9）。由于最强信号出现HLA（人类白细胞抗原）区域，作者对该区域的HLA相关基因进行进一步分析，结果显示HLA-DQ基因所在区段与疾病相关性最强，其中HLA-DQB*0501等位基因与疾病正相关［OR= 1.51，（95%CI）1.14～2.01）］，而HLA-DQB*0201等位基因与疾病负相关［OR=0.66，（95%CI）0.5～0.87］。该研究的缺点是样本量较小及缺乏独立的人群验证，并且未找到致病突变。另一项规模更大、设计更加完善的GWAS已于近期完成，该研究由中国学者和美国哥伦比亚大学及耶鲁大学联合开展，初步结果已在丹佛召开的美国肾脏病年会发表［42］。研究纳入1 194例汉族IgAN患者和902例健康人，应用Illumina610K高密度基因芯片进行全基因组扫描和关联分析，得到结果再在两个独立的对照组中进行验证（汉族人验证组712例患者及748例对照，欧洲人验证组1 238例患者及1 172例对照），入选者来自四个洲共5 966人。研究发现5个新的IgAN易感区域，最强信号出现在6号染色体主要组织相容性复合体（MHC）-II区域（OR=0.59，P=3.1×10-27），此外该区域还与多种自身免疫性疾病相关。相信随着该研究的进一步深入，将会增进我们对IgAN易感基因的认识。

基因表达谱研究

基因表达谱常被称为是某一生理/病理现象的“分子图像”，可用于同时检测成千上万个基因的表达水平。该谱实际上从mRNA水平反映了细胞或组织特异性表型和表达模式，通过比较基因表达谱，可从整体水平研究复杂性疾病致病机制，认识基因相互作用的网络关系，发现重要基因。最近的一项研究显示IgAN患者外周血白细胞基因表达谱的变化可能与疾病活动度相关［43］。该研究发现IgAN患者有14个基因的表达上调，其中BTG2、NCUBE1、FLJ2948、SRPK1、LYZ、GIG2和IL-8基因与血肌酐水平正相关，提示这些基因可能与肾脏损伤相关；PMAIP1，SRPK1，SSI-3，LYZ和PTGS2基因与肌酐清除率正相关，提示该组基因可能具有肾脏保护作用；而B3GNT5，AXUD1和GIG-2等基因的高表达提示预后不佳。该研究提示外周血白细胞的基因表达谱分析有可能成为IgAN诊断及预测预后的指标。基因表达谱分析和微阵列技术的出现使得检测肾组织内全部基因表达成为可能。Waga等［44］应用该方法在IgAN患者肾活检标本中筛选出13个表达上调的基因。随后在验证组的肾组织和白细胞中检测这些基因表达水平。结果显示GABP、STAT3、GP330、MBP45K、MEF2、OCT1和GABX基因可能与IgAN相关。

IgAN动物模型研究

对IgA动物模型进行研究有助于阐明其致病机制及搜寻致病基因。Zheng等［45，46］分别采用子宫球蛋白（UG）基因敲除和RNA干扰UG表达的方法构建UG缺陷IgAN小鼠模型，这两种小鼠均表现为大量蛋白尿、血尿和肾小球IgA及C3沉积。该动物模型的成功建立提示UG对小鼠肾脏具有保护作用，但UG在人类IgAN中所起作用还有争议。对UG基因G38A多态性与IgAN关系的研究中，Matsunaga等［47］报道日本人IgAN患者中38AA基因型频率为正常人的2倍，Narita等［48］认为，临床为大量蛋白尿及高血压的患者合并38GG基因型较易快速进展至肾功能衰竭。但是Yong等［49］对七项有关G38A多态性的研究进行荟萃分析（930例患者，768例正常对照）得出结论，无论在亚洲还是欧洲人群，38AA型或A等位基因频率与IgAN的发生及发展均无关。Imai等［50］于1985年报道了自发IgA肾病模型-ddY小鼠模型。Suzuki等［51］应用微卫星标记对ddY小鼠进行全基因组扫描，结果发现3个染色体区域（分别位于1、9及10号染色体）与肾小球损伤相关，特别是位于10号染色体的候选区域恰好对应人类的6q22-23，也就是IGAN1所在区域。Oida等［52］将高IgA的ddY（HIGA）小鼠与BALB/c小鼠进行杂交，应用数量性状位点（QTL）方法对F2代进行连锁分析，发现血清中IgA水平与D12Mit263关联，该基因位于12号染色体，靠近免疫球蛋白重链基因的区域。在后续的研究中，该课题组以肾小球IgA沉积为表型，将其基因定位在15号染色体（LOD= 4.40），而与血清IgA水平相关联的基因则定位在2号（LOD=5.01）、4号（LOD=4.45）和1号（LOD= 3.49）染色体上，该研究结果提示多个基因与HIGA小鼠免疫紊乱相关。Suzuki等［53］根据60周龄ddY小鼠肾损伤严重程度将之分为重型和轻型，全基因组关联分析发现9号染色体与疾病进展相关，最强信号出现在编码MyD88的基因附近（P=0.00017），由于MyD88与Toll样受体9（TLR9）在识别进入体内的微生物进而激活免疫细胞的应答中起重要作用，作者随后选取这两个基因在IgAN患者中进行关联分析，结果证实TLR9多态性与人类IgAN的进展相关。

小结：搜寻IgAN的致病基因需要综合连锁分析，关联分析和测序等多种方法，为减少异质性及提高遗传学研究的成功率，应尽量增加患者数并入选单一遗传背景的患者，也可采用FBAT的研究方法［54］。IgAN临床表现具有较大的异质性，也有学者认为IgAN并非单一疾病，而应看作为一种综合征［55］，所以根据临床、病理表现、病情进展或生物标记物（如Gd-IgA1）对该病进行适当分层可能会提高研究的成功率。多基因病被认为是遗传学工作者的噩梦，主要由于其往往存在多个易感基因，每个基因对疾病的贡献度较低，传统连锁分析方法的效能不足，GWAS一度被认为是研究复杂性疾病最有前途的方法，但成功的GWAS研究需要有可靠的临床表型、大量的样本及巨大的资金投入，研究结果还需在独立人群中进行验证。虽然Hapmap计划构建了全基因组的单体型图，具有划时代的意义，但不可否认的是人类对染色体功能的认识还极其匮乏，目前大多数GWAS研究定位在非编码区域，研究这些遗传变异对疾病的影响仍非常困难。随着遗传学研究方法的不断改进以及新技术的出现，特别是下一代测序方法的发展（Next-Gen Sequencing），全基因组测序的时代即将到来，但是对于海量数据的分析及处理对于目前计算机技术和统计方法来说仍是不小的挑战。总之IgAN和其他复杂性疾病一样，对其遗传学研究来说机遇与挑战并存，需要遗传学家、肾病学家、统计学专家及计算机专家的携手努力，相信不远的将来会取得突破性进展。

致谢：谢静远受国际肾脏病协会-“ISN-Schrier Family Fellowship”资助

1 Li LS，Liu ZH.Epidemiologic data of renal diseases from a single unit in China：analysis based on 13，519 renal biopsies.Kidney Int，2004，66（3）：920-923.

2 郝翠兰，陈瑾君，张慧新，等.524例IgA肾病的临床与病理分析.中华肾脏病杂志，2000.16（5）：324-327.

3 Donadio JV，Grande JP.IgA nephropathy.N Engl JMed，2002，347（10）：738-748.

4 de Werra P，Morel-Maroger L，Leroux-Robert C，et al.Glomerulitis with diffuse IgA depostis in the mesangium.Schweiz Med Wochenschr，1973，103（22）：797-803.

5 Scolari F，Amoroso A，Savoldi S，et al.Familial clustering of IgA nephropathy：further evidence in an Italian population.Am JKidney Dis，1999，33（5）：857-865.

6 Levy M.Familial casesof Berger's disease and anaphylactoid purpura. Kidney Int，2001，60（4）：1611-1162.

7 Schena FP，Cerullo G，Rossini M，et al.Increased risk of end-stage renal disease in familial IgA nephropathy.JAm Soc Nephrol，2002，13（2）：453-460.

8 Izzi C，Ravani P，Torres D，et al.IgA nephropathy：the presence of familial disease doesnot confer an increased risk for progression.Am J Kidney Dis，2006，47（5）：761-719.

9 Glassock RJ，Kurokawa K，Yoshida M，et al.IgA nephropathy in Japan.Am JNephrol，1985，5（2）：127-137.

10 Hughson MD，Megill DM，Smith SM，et al.Mesangiopathic glomerulonephritis in Zuni（New Mexico）Indians.Arch Pathol Lab Med，1989，113（2）：148-157.

11 O'Connell PJ，Ibels LS，ThomasMA，etal.，Familial IgA nephropathy：a study of renal disease in an Australian aboriginal family.Aust N Z J Med，1987，17（1）：27-33.

12 Wyatt RJ，Julian BA，Baehler RW，et al.Epidemiology of IgAnephropathy in central and eastern Kentucky for the period 1975 through 1994.Central Kentucky Region of the Southeastern United States IgA Nephropathy DATABANK Project.J Am Soc Nephrol，1998，9（5）：853-858.

13 Gharavi AG，Yan Y，Scolari F，et al.IgA nephropathy，the most common cause of glomerulonephritis，is linked to 6q22-23.Nat Genet，2000，26（3）：354-357.

14 Bisceglia L，Cerullo G，Forabosco P，et al.Genetic heterogeneity in Italian familieswith IgA nephropathy：suggestive linkage for two novel IgA nephropathy loci.Am JHum Genet，2006，79（6）：1130-1134.

15 Schena FP，Cerullo G，Torres DD，etal.Searching for IgA nephropathy candidate genes：genetic studies combined with high throughput innovative investigations.Contrib Nephrol，2007，157：80-89.

16 Paterson AD，Liu XQ，Wang K，etal.，Genome-wide linkage scan of a large familywith IgA nephropathy localizesa novel susceptibility locus to chromosome 2q36.JAm Soc Nephrol，2007，18（8）：2408-2415.

17 Karnib HH，Sanna-Cherchi S，Zalloua PA，et al.Characterization of a large Lebanese family segregating IgA nephropathy.Nephrol Dial Transplant，2007，22（3）：772-777.

18 Bantis C，Ivens K，Kreusser W，et al.Influence of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system on IgA nephropathy. Am JNephrol，2004，24（2）：258-267.

19 Akiyama F，Tanaka T，Yamada R，et al.Single-nucleotide polymorphisms in the class II region of the major histocompatibility complex in Japanese patients with immunoglobulin A nephropathy.J Hum Genet，2002，47（10）：532-538.

20 van Zandbergen G，van Kooten C，Mohamad NK，et al.Reduced binding of immunoglobulin A（IgA）from patients with primary IgA nephropathy to the myeloid IgA Fc-receptor，CD89.Nephrol Dial Transplant，1998，13（12）：3058-3064.

21 Katafuchi R，Ikeda K，Mizumasa T，et al.，Controlled，prospective trial of steroid treatment in IgA nephropathy：a limitation of low-dose prednisolone therapy.Am JKidney Dis，2003，41（5）：972-983.

22 Vuong MT，Lundberg S，Gunnarsson I，et al.Genetic variation in the transforming growth factor-beta1 gene is associated with susceptibility to IgA nephropathy.Nephrol Dial Transplant，2009，24（10）：3061 -3067.

23 Tuglular S，Berthoux P，Berthoux F.Polymorphisms of the tumour necrosis factor alpha gene at position-308 and TNFd microsatellite in primary IgA nephropathy.Nephrol Dial Transplant，2003，18（4）：724 -731.

24王朝晖，王伟铭，周 同，等.P-选择素基因单核苷酸多态性与IgA肾病的相关性.中华内科杂志，2006，45（7）：559-564.

25王朝晖，陈 楠，潘晓霞，等.Megsin基因单核苷酸多态性与IgA肾病相关性研究.中华医学杂志，2006，86（19）：1337-1347.

26 Mestecky J，Tomana M，Moldoveanu Z，et al.，Role of aberrant glycosylation of IgA1 molecules in the pathogenesis of IgA nephropathy.Kidney Blood Press Res，2008，31（1）：29-37.

27 Gharavi AG，Moldoveanu Z，Wyatt RJ，et al.，Aberrant IgA1 glycosylation is inherited in familial and sporadic IgA nephropathy.J Am Soc Nephrol，2008，19（5）：1008-1014.

28 Lin X，Ding J，Zhu L，et al.Aberrant galactosylation of IgA1 is involved in the genetic susceptibility of Chinese patients with IgA nephropathy.Nephrol Dial Transplant，2009，24（11）：3372-3375.

29 Li GS，Zhang H，Lv JC，et al.Variants of C1GALT1 gene are associated with the genetic susceptibility to IgA nephropathy.Kidney Int，2007，71（5）：448-453.

30 LiGS，Zhu L，Zhang H，et al.Variants of the ST6GALNAC2 promoter influence transcriptional activity and contribute to genetic susceptibility to IgA nephropathy.Hum Mutat，2007，28（10）：950-957.

31 Zhu L，Tang W，Li G，et al.Interaction between variants of two glycosyltransferase genes in IgA nephropathy.Kidney Int，2009，76（2）：190-198.

32 Pirulli D，Crovella S，Ulivi S，et al.Genetic variant of C1GalT1 contributes to the susceptibility to IgA nephropathy.JNephrol，2009，22（1）：152-159.

33 Schena FP，Cerullo G，Torres DD，etal.Role of interferon-gamma gene polymorphisms in susceptibility to IgA nephropathy：a family-based association study.Eur JHum Genet，2006，14（4）：488-496.

34 Liu XQ，Paterson AD，He N，et al.IL5RA and TNFRSF6B gene variants are associated with sporadic IgA nephropathy.J Am Soc Nephrol，2008，19（5）：1025-1033.

35 Klein RJ，Zeiss C，Chew EY，et al.Complement factor H polymorphism in age-relatedmacular degeneration.Science，2005，308（5720）：385-389.

36 Hakonarson H，Grant SF，Bradfield JP，et al.A genome-wide association study identifies KIAA0350 as a type 1 diabetes gene. Nature，2007，448（7153）：591-594.

37 Saxena R，Voight BF，Lyssenko V，et al.Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels. Science，2007，316（5829）：1331-1336.

38 Harley JB，Alarcón-Riquelme ME，Criswell LA，et al.，Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptibility variants in ITGAM，PXK，KIAA1542 and other loci.Nat Genet，2008，40（2）：204-210.

39 Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wide association and follow et al.，Identification of loci associated with schizophrenia by genome-wide association and follow-up.Nat Genet，2008，40（9）：1053-1055.

40 Manolio TA，Brooks LD，Collins FS.A HapMap harvestof insights into the genetics of common disease.JClin Invest，2008，118（5）：1590 -1605.

41 Feehally J，Farrall M，Boland A，et al.HLA has strongest association with IgA nephropathy in genome-wide analysis.J Am Soc Nephrol，2010，21（10）：1791-1797.

42 Gharavi AG，Kiryluk K，ChoiM，et al.Genome-wide association study identifies susceptibility loci for IgA nephropathy.Nat Genet，2011，43（4）：321-327.

43 Preston GA，Waga I，Alcorta DA，et al.Gene expression profiles of circulating leukocytes correlate with renal disease activity in IgAnephropathy.Kidney Int，2004，65（2）：420-430.

44 Waga I，Yamamoto J，Sasai H，et al.，Altered mRNA expression in renal biopsy tissue from patients with IgA nephropathy.Kidney Int，2003，64（4）：1253-1264.

45 Zheng F，Kundu GC，Zhang Z，et al.Uteroglobin is essential in preventing immunoglobulin A nephropathy in mice.Nat Med，1999，5（9）：1018-1025.

46 Zheng F，Kundu G，Zhang Z，et al.Identical glomerulopathy in two differentmouse models of uteroglobin deficiency.Am JKidney Dis，2000.35（2）：362-363.

47 Matsunaga A，Numakura C，Kawakami T，et al.，Association of the uteroglobin gene polymorphism with IgA nephropathy.Am J Kidney Dis，2002，39（1）：36-41.

48 Narita I，Saito N，Goto S，et al.Role of uteroglobin G38A polymorphism in the progression of IgA nephropathy in Japanese patients.Kidney Int，2002，61（5）：1853-1858.

49 Yong D，QingQing W，Hua L，et al.Association of uteroglobin G38A polymorphism with IgA nephropathy：a meta-analysis.Am J Kidney Dis，2006，48（1）：1-7.

50 Imai H，Nakamoto Y，Asakura K，et al.Spontaneous glomerular IgA deposition in ddYmice：an animalmodel of IgA nephritis.Kidney Int，1985，27（5）：756-761.

51 Suzuki H，Suzuki Y，Yamanaka T，et al.Genome-wide scan in a novel IgA nephropathy model identifies a susceptibility locus on murine chromosome 10，in a region syntenic to human IGAN1 on chromosome 6q22-23.JAm Soc Nephrol，2005，16（5）：1289-1299.

52 Oida E，Nogaki F，Kobayashi I，et al.，Quantitative trait loci（QTL）analysis reveals a close linkage between the hinge region and trimeric IgA dominancy in a high IgA strain（HIGA）of ddY mice.Eur J Immunol，2004，34（8）：2200-2208.

53 Suzuki H，Suzuki Y，Narita I，etal.Toll-like receptor9 affects severity of IgA nephropathy.JAm Soc Nephrol，2008，19（12）：2384-2395.

54 Altmüller J，Palmer LJ，Fischer G，etal.Genomewide scansof complex human diseases：true linkage is hard to find.Am JHum Genet，2001，69（5）：936-950.

55张 宏.IgA肾病的分子遗传学研究.中华肾脏病杂志，2005，21（11）：641-644.

Genetic studies of IgA nephropathy：present，chances and challenges

Xie Jing-yuan，CHEN Nan
Department of Nephrology，Ruijin Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghia 200025，China

Primary IgA Nephropathy is the most common glomerulonephritis in the world.The discovery of familial IgAN and diverse prevalence between different populations indicates a genetic mechanism in the development of IgAN.Whereas no causal gene was identified，promising results were found which benefitted from the improvement of genetic study approaches，especially the appearance and extending the use of the highly density gene chip and the complete of the Human Genome Project.Four predisposing loci were identified in familial IgAN by linkage analysis.Association studies suggested geneswhich coding key enzymes in the process of glycosylation of IgA1 might correlate with IgAN.Serial genes have been discovered by blood white cells and kidney tissue expression profile analysis.Functional studies of these candidate genes can be carried outby using animalmodels.Genomewide association study（GWAS）has been a hotspotof genetic studies recently，by using highly density gene chip；GWA approach is“hypothesis-free”，and powerful in detecting genes exerting relativelymodesteffect.Two GWASof IgAN have been released.While genetic studies for complex traits are challenging，applying new genetic techniques and analysismethods，especially the Next-Generation Sequencing，will push the genetic studies of IgAN forward.

IgA Nephropathy genetic studies

2010-12-10

（本文编辑 紫 砚）

国家自然科学基金（81000295）；上海市重点学科基金（T0201）；上海市卫生局重点学科基金（05III001）；上海市卫生局重点课题（2003ZD002）

上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏科（上海，200025）