肾移植术后肺部感染的药物治疗

陈 菡，党大胜

肾移植是治疗终末期肾病的重要手段，但长期免疫抑制剂的应用使感染成为术后患者重要的并发症和死亡原因［1-2］。肺部感染是肾移植术后常见并发症，特别是重症肺炎，病情进展迅速，死亡率高。肺部感染主要分为细菌感染、病毒感染及真菌感染。笔者对抗菌药物在预防和治疗肾移植术后肺部感染的使用情况进行综述。

1 肾移植术后感染的分类及特点

由于移植后不同时期免疫抑制药物的用量和用法及患者免疫功能状态不同，肺炎的发生率和感染的病原体随发生时间不同，主要分为三个阶段［3］:(1)肾移植术后1个月内，感染以细菌性感染为主，主要的致病菌多为医院获得性细菌:肺炎链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等。其他菌株如肺炎克雷伯杆菌、阴沟杆菌、醋酸钙不动杆菌、肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等也较常见。(2)肾移植术后1～6个月内，特别是3～4个月时，患者机体免疫力低下，易感染两类病原菌:一类是由某种具有免疫调节功能的病毒引起的感染，最常见的为巨细胞病毒，其他为肝炎病毒(乙型、丙型、丁型)、疱疹病毒。另一类为各种机会病原体所致的感染，如肺孢子菌［4］、结核及真菌等。肺孢子虫肺炎常见于术后大剂量糖皮质激素维持治疗的患者。真菌的二重感染常见于广谱抗生素的长期应用，主要菌株有念珠菌、隐球菌、曲霉菌及青霉菌等，以白色念珠菌为主。暴露于医院等环境可增加曲霉菌感染的概率;高血糖患者需胰岛素注射，也可增加念珠菌感染的概率;氟康唑的应用使医院内白色念珠菌感染减少非白色念珠菌感染增加。(3)术后6个月以后，病原体与通常人群的社区感染相似，常见病原体为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌，以及长期大量免疫抑制治疗易并发致命的机会感染，如肺孢子菌、新型隐球菌、诺卡氏菌等。部分患者由于发生急性或慢性排斥反应而行激素冲击治疗，更容易发生慢性病毒感染及机会性感染。

2 抗菌药物的合理应用

2.1 抗菌药物与免疫抑制剂的相互作用［5-6］常用的免疫抑制剂，如环孢素(CsA)、他克莫司(FK506)、雷帕霉素(Rapamycin)等，均通过细胞色素P450酶转化代谢，如同时使用影响细胞色素P450系统的抗菌药物，可影响免疫抑制剂的代谢。增加血药浓度的药物如下。大环内酯类:红霉素及其前体药物、醋竹桃霉素(强效结合);克拉红霉素、氟红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素等(中度结合);而阿奇霉素、地红霉素、螺旋霉素等结合较弱，一般对CYP3A4无抑制作用。其中红霉素影响较大，阿奇霉素影响较小，但仍需监测血药浓度和肾功。喹诺酮类:诺氟沙星和环丙沙星，而氧氟沙星不发生作用。氯霉素通过抑制CYP450酶系统，减慢免疫抑制剂的消除。抗真菌药如氟康唑、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑。伏立康唑抑制 P450同工酶 CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的活性，两者合用时免疫抑制剂需减量2/3，且监测谷浓度，调整剂量。抗病毒药:利托那韦和奈韦拉平可显著升高血药浓度，给予齐多夫定、拉米夫定、茚地那韦相对安全。硝基唑类药物如甲硝唑、替硝唑。降低血药浓度的药物:苯唑西林、利福平、卡泊芬净、磺胺类及甲氧苄啶类。不影响血药浓度的药物:阿尼芬净，是第三代棘白菌素类的半合成抗真菌药，不通过肝脏代谢。

2.2 抗菌药物对肾功能的影响及毒性作用［7］对肾脏有直接毒性损害的药物:氨基糖苷类、两性霉素B、头孢噻吩、头孢噻啶、多肽类、过期四环素可直接损伤肾小管。两性霉素B可使肾入球及出球小动脉收缩，导致肾血流和肾小球滤过率(GFR)降低。其肾毒性与总剂量有关，当总剂量＞4g时，40%患者可有肾损害;＞5g时，其发生率升至90%。应用钙通道阻滞剂或茶碱，可减轻或限制两性霉素B所致的肾血管收缩作用，保护肾功能。头孢菌素类的肾毒性与用药剂量大小及用药时间有关，以第1代头孢噻啶肾毒性最大，其次为头孢噻吩及头孢唑啉;第3代头孢菌素无明显肾毒性，但头孢他啶与环孢素联用时有一定肾毒性，与呋塞米、依他尼酸、氨基糖苷类等合用肾毒性表现加重。β-内酰胺酶抑制剂也可引起肾毒性。大环内酯类与免疫抑制剂联用会导致急性肾功能损害。抗真菌药如氟康唑、克霉唑、酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等与大环内酯类合用有使肾毒性增强的趋势。青霉素及头孢菌素类、磺胺类、多肽类、万古霉素、利福平等可引起免疫性肾损害。青霉素类中，以二甲氧苄青霉素最易引起过敏性间质性肾炎。万古霉素具有肾毒性和耳毒性。有报道，肾功能正常的患者应用万古霉素大于3 g/d后，可发生少尿和氮质血症。引起肾小管梗阻的药物:磺胺类。

2.3 肾功能不全时抗菌药物的选用 通过肝脏或肝、肾清除，对肾脏和其他脏器无明显毒性的药物:大环内酯类药物、利福平、多西环素、克林霉素、某些青霉素类(如氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林等)、某些头孢菌素类(如头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟等)。肾功能轻度损害时，可按原治疗剂量给予，但肾功能中、重度损害时，剂量应略减少。肾脏代谢无明显肾毒性的抗生素:此类药物仅具轻度肾毒性，肾功能减退时药物可在体内蓄积，消除半衰期延长，应根据患者年龄、体重、性别及血肌酐水平准确估计移植肾功能，并依据药品使用说明调整剂量。青霉素类和头孢菌素类的大多数品种均属此类，如青霉素G、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、头孢吡肟等;其他有磺胺类、氟喹诺酮类等。肾脏代谢有明显肾毒性的抗生素:氨基糖苷类(如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、链霉素等)，多肽类抗生素(如万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等)，其他抗菌药物(如氯霉素、两性霉素B、氟胞嘧啶等)。肾功能不全时应禁用者，如四环素类(多西环素除外)、呋喃类(如呋喃妥因、呋喃唑酮等)。此类药物有明显肾毒性或其他重要脏器毒性，且主要经肾排泄，应尽可能避免使用，或严格按肾功能损害程度减量使用，并进行血药浓度监测。肾移植患者由于药物与蛋白的结合减少，药物之间的相互作用增强，联合使用抗生素特别是应用有一定肾毒性的抗生素时尤其注意这一点，尽量不用。

3 肺部感染的治疗

3.1 细菌 初始经验性抗菌药物治疗的选择:根据2005年2月，美国胸科协会(ATS)和美国感染病协会(IDSA)发表的关于医院获得性肺炎的新指南认为，免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗者需要选择广谱抗菌药物，甚至多药联合应用。而早期感染的治疗应覆盖革兰阴性菌［8］，如果存在导致相关感染的可能，还要覆盖葡萄球菌。(1)轻度感染:加强控制可能存在的耐药菌株，可使用广谱青霉素+酶抑制剂的药物，如氨苄西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦;第三代头孢菌素或+酶抑制剂，如头孢曲松、头孢哌酮+舒巴坦;或用氟喹诺酮类药物。(2)中、重度感染:抗菌药物须确保覆盖大多数G－耐药菌、G+葡萄球菌和真菌。抗铜绿假单胞菌的四代头孢菌素(头孢吡肟)及酶抑制剂复合制剂可作为治疗医院感染经验治疗的一线药物，或抗铜绿假单胞菌的碳青霉烯类(如亚胺培南、美罗培南);或β-内酰胺酶/β-内酰胺酶抑制剂(哌拉西林/他唑巴坦)联合抗铜绿假单胞菌的氟喹诺酮(左氧氟沙星、环丙沙星);如有MRSA感染的危险因素则需联合替考拉宁、利奈唑胺或万古霉素，如为嗜肺军团菌感染则应加用新大环内酯或新喹诺酮类。对于治疗不动杆菌感染敏感的药物有碳青霉烯类、舒巴坦和多粘菌素E。对产ESBLs和Ampc酶的肠杆菌科细菌，碳青霉烯类最敏感。

3.2 真菌 目前，临床常用的抗真菌药物主要有咪唑类、多烯类、氟胞嘧啶和棘白菌素4大类［9-11］。咪唑类抗真菌药的代表药物为氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)和伏立康唑(Voriconazole)等，多烯类的代表药物是两性霉素B，棘白菌素的代表药物是卡泊芬净(Caspofungin)和米卡芬净(Micafungin)。(1)氟康唑:是治疗肺部真菌感染(敏感菌株)的首选，但其不良反应发生率相对较高(10% ～16%)。氟康唑具有抗菌谱广、毒性较低、半衰期长(约30 h)、蛋白结合率低(约12%)、口服吸收生物利用度高(90%左右)、血液循环中非结合型药物水平高等特点，在痰液中药物浓度与血浆浓度相近，适合于治疗肺部真菌感染，连续使用14 d时药物可进入所有体液、组织中。国内使用氟康唑治疗各种假丝酵母菌感染剂量，首次为200～400 mg/d，维持100～200 mg/d。且首次给药剂量应不少于400 mg，维持剂量应不低于200 mg/d。具体疗程应根据临床实际情况而定，实验室检查指标正常后应再使用2周，防止复发。如需要较长时间使用，应密切观察各种生化指标的变化，一旦发现肝功能持续异常或出现肝毒性临床症状时，应立即停用。血液透析可降低血药浓度。(2)伊曲康唑:遇到耐氟康唑的耐药假丝酵母菌时，可选用伊曲康唑。抗菌谱比氟康唑更广，除毛霉菌外，目前对其他真菌感染的有效率在80%以上［12］，不良反应低于氟康唑。主要针对曲霉菌或酵母菌感染，也可用于对氟康唑耐药或两性霉素B难治性患者的预防和治疗。通常采用先静脉连续给药10 d左右，达到稳态目标血药浓度后改用口服维持血药浓度。国内外推荐治疗肺部真菌感染剂量:初始剂量为200 mg，2次/d，连续使用2 d;维持剂量为200 mg，1次/d，共5 d，以后可改为口服制剂200 mg，1次/d，疗程为1～3个月，个别情况下疗程可延长到6个月。(3)伏立康唑:主要用于治疗侵袭性曲霉菌病［13］。对各种假丝酵母菌、丝状真菌、曲霉菌具有广谱活性，对抗致病性真菌与氟康唑相似。对耐氟康唑的假丝酵母菌属新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性。对使用氟康唑治疗无效的曲霉菌属与伊曲康唑作用相似，但比两性霉素B强，对曲霉菌属真菌有杀菌作用，吸收后广泛分布于组织和体液中，消除半衰期为6 h。该药相对安全，不良反应少见。推荐剂量:①静脉给药:400 mg或6 mg/kg［14］，每 12 h 1 次(负荷剂量)，第 2 天改为维持剂量，4 mg/kg，每12 h 1次，应用7～10 d。②口服给药:体重＞40 kg者200 mg，每12 h 1次;＜40 kg者100 mg，每12 h 1次(负荷剂量);维持剂量减半，均为每12 h 1次，待症状完全缓解，胸片及CT示病变吸收后停药。最常见的不良反应为可逆性视觉障碍，发生率为10% ～30%。治疗肺部真菌感染的疗程取决于临床实际情况，检验结果转为阴性后再使用2周(可口服给药)。(4)棘白菌素:(Echinocandins)通过非竞争性抑制1，3-β-D肽聚糖合成酶而阻止真菌细胞壁合成，对大多数分离的念珠菌属均有快速杀菌作用。且由于哺乳动物细胞不合成β(1，3)-D-葡聚糖，所以此类药物一般不会产生类似两性霉素B样的细胞毒性，其毒性较低，可1次/d给药。与现有其他种类抗真菌药物相比，该药不良反应及药物相互作用少见。醋酸卡泊芬净(Caspofungin acetate)适用于食管念珠菌病，及其他药物(如两性霉素B、两性霉素B脂质体、伊曲康唑等)治疗无效或不耐受的侵入性曲霉病。不可静脉推注，仅供缓慢静脉滴注，持续1 h以上。侵入性曲霉病患者，第1天应给予70 mg的负荷剂量，随后50 mg/d，当剂量增加到70 mg/d时，耐受性良好，但是超过此剂量，其安全性和有效性尚未进行充分研究。米卡芬净钠(Micafungin Sodium)的抗念珠菌活性已经明确，但其抗曲霉菌活性则需进一步研究［15］。米卡芬净钠为冻干粉针，须在室温下(15～30℃)避光保存。推荐剂量为150 mg/d，平均疗程分别为15 d，只能用生理盐水(可用5%葡萄糖注射液代替)配制和稀释。给药前输液管路应先用生理盐水冲洗，加药输液应注意避光保存。

3.3 巨细胞病毒 目前，抗巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)的药物包括阿昔洛韦、更昔洛韦［16］、膦甲酸钠、昔多弗韦、万乃洛韦及缬更昔洛韦等［17-19］，这些药物可抑制 DNA 多聚酶，干扰DNA合成，阻抑病毒复制，且疗效不一致。阿昔洛韦价格相对便宜，但抑制CMV的作用较弱，口服生物利用度低。有学者认为，口服与针对性静脉注射阿昔洛韦联合方案才能有效预防肾移植后巨细胞病毒感染，而大剂量口服时可以用来预防CMV，仅1/3患者有效，适于低危患者。更昔洛韦具有生物效价高、抑制病毒作用强的特点［20］，是公认的抗CMV的有效药物，主要副作用是骨髓抑制、中枢神经系统中毒。静脉给药的应用时间较长，导致患者依从性较差;而口服给药，药物暴露水平很低，生物利用度差，容易造成CMV耐药，限制其临床使用。膦甲酸钠肾毒性较大，极易造成电解质紊乱、消化道症状、骨和软骨的损害，临床一般很少使用，只有当更昔洛韦耐药时才考虑使用。万乃洛韦是抗病毒药阿昔洛韦(Acyclovir，ACV)的前体药物，可抑制病毒DNA聚合酶，终止其DNA合成，显示抗病毒效力，不仅具有更有效的抗巨细胞病毒作用，而且在防止急性排斥反应和肾功能损害及减少巨细胞病毒耐药产生等方面均表现出其优异的特性。缬更昔洛韦是更昔洛韦的前体，口服给药后水解为更昔洛韦，生物利用度高;一次口服缬更昔洛韦900 mg与静脉使用5 mg/kg更昔洛韦的暴露水平相当，其生物利用度是口服更昔洛韦的8倍，每日1次给药，使用方便且安全，适合较长时间的预防或治疗，可提高患者治疗的依从性，且耐药发生率很低。目前，已有临床医师将缬更昔洛韦作为抗CMV的一线防治药物。

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