HE4、CA125联合检测在卵巢癌诊断及鉴别诊断中的应用进展

,,

(1兰州大学第一临床医学院,兰州 730000;2甘肃省人民医院)

卵巢癌早期临床症状不明显,且缺乏有效的筛选方案,多数患者就诊时已属晚期[1]。肿瘤标志物(TM)已在临床中广泛应用。CA125是卵巢癌首选的TM。正常人群中筛查卵巢癌的方法敏感性要 ＞75%,特异性达到 99.7%[2]。对绝经前的患者,CA 125值在许多常见的妇科良性疾病及非妇科疾病中也会升高,降低了特异性,限制了其应用。人附睾上皮分泌蛋白 4(HE4)基因最早是在人的附睾远端上皮细胞中发现,该基因编码的蛋白结构属于含 4个二硫键核心区域的乳清酸性蛋白家族(WFDC),在卵巢上皮性癌组织中高表达,在大多数非卵巢恶性肿瘤中不表达或低表达[3～5]。HE4是新近提出的卵巢癌 TM,其敏感性高。HE4、CA125联合检测比任一标志物单独检测敏感性要高。现就HE 4与CA125联合检测在卵巢癌诊断和鉴别诊断中的应用进展情况综述如下。

1 HE 4和CA 125联合检测在绝经前卵巢癌早期诊断及复发监测中的应用

研究显示,卵巢癌 TM水平的差异与患者年龄、月经状态相关[6]。与绝经后妇女相比,绝经前女性良性病变中 TM水平也会升高,尤其是 CA 125。在特定的特异度下 HE4比CA125有更高的敏感性,在 CA125水平正常的卵巢癌患者(＜35U/ml)中,超过半数者血清 HE 4升高;在 CA125水平升高的良性肿瘤中 HE4水平正常[6]。HE4能够有效鉴别绝经前患者的良恶性肿瘤。HE4、CA125联合检测对绝经前后卵巢癌患者均可有较高的敏感性,因此可忽略患者是否绝经及年龄对卵巢癌检测结果的影响。

Moore等[7]采用 HE4、CA 125联合检测,利用 Logistic回归模型成功将绝经前、后盆腔包块患者分为上皮性卵巢癌(EOC)低、高风险组,93.8%的 EOC患者成功的划分到患EOC的高风险组中,为患者早诊断、早治疗提供依据。王书艺等[8]测定了卵巢癌患者术后 1个月血清 CA 125和HE4水平,发现较术前明显下降。Anastasi等[9]研究发现,复发性卵巢癌患者血清 HE4水平升高较 CA125升高早 5～8个月。以上研究结果表明 HE4、CA125联合检测不但有助于对卵巢良恶性肿瘤的鉴别,而且 HE4也是监测卵巢癌术后治疗效果及有无复发的重要指标。

2 HE 4和CA125联合检测在卵巢恶性肿瘤与卵巢子宫内膜异位症(EMT)鉴别诊断中的应用

子宫内膜异位症(EMT)是最常见的良性妇科疾病,80%的EMT发生在卵巢。目前,经阴道超声检查是 EMT的主要辅助诊断方法,但通常需要经过腹腔镜验证才能确诊,而且在诊断腹膜种植、粘连及指导该病分级中意义不大[10]。另外,EMT可增加某些类型卵巢癌的发病风险,如卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌[11]。

Huhtinen等[11]研究发现,卵巢 EMT及晚期非卵巢EMT血清CA 125与水平高于健康对照组,且浓度随着EMT分期增加而升高;HE4水平在EMT组及对照组都低于 70 pm/L,无明显差异。应用 HE4、CA125联合检测,鉴别诊断卵巢癌及EMT的准确度最高可达到 94.0%,敏感性为 78.6%。HE4与 CA 125联合检测还可用于监测 EMT的恶变倾向,结合超声可提高诊断的准确率。超声诊断卵巢包块同时伴有血清 HE4、CA 125水平升高提示卵巢癌的可能;若只有CA 125升高则考虑 EMT或其他良性疾病;若只有 HE4升高则可能是卵巢癌或子宫内膜癌等恶性肿瘤。Liu等[12]研究发现,当卵巢癌组以 EMT组为参照时,HE4、CA 125单独及联合检测的 ROC-AUC值分别为 0.933、0.821、0.936;在特异度为 95%时,灵敏度分别为 79.6%、49.0%、81.0%,从而得出血清HE 4可作为卵巢恶性肿瘤与卵巢 EMT的鉴别诊断依据之一。

3 卵巢恶性肿瘤发病风险模型(ROMA)值在预测盆腔包块患者卵巢癌发病风险中的应用

最早提出的恶性风险指数(RMI)是基于血清 CA 125值、影像学积分、是否绝经来预测盆腔包块患者卵巢癌发病风险的诊断模型,但由于 CA 125检测在绝经前患者的特异度不高,其只能提高绝经后妇女的预测率[13]。

Moore等[14]联合应用 HE4、CA 125检测并结合是否绝经计算ROMA值来预测卵巢恶性肿瘤的发病风险,证实比RMI有更高的敏感性。在特异度为 75%时,ROMA、RMI在鉴别卵巢良性疾病与EOC的敏感性分别为 94.3%、84.6%。在鉴别卵巢良性疾病与 1、2期卵巢癌方面,ROMA的敏感性为 85.3%,而 RMI仅为 64.7%。可见ROMA能成功预测盆腔包块患者中卵巢癌的高风险个体。

然而,有学者[15,16]认为ROMA是一个简单的计分系统,对绝经后患者的 EOC有极好的诊断性能,但在绝经前患者的应用却受到限制,且 ROMA与 HE4单项检测相比并没有显示更好的诊断性能。Montagnana等[15]利用ROMA将绝经前、后患者分别分为患 EOC低、高风险组,HE4、CA125、ROMA预测盆腔包块患者 EOC发病的敏感性及特异性由 ROCAUC分析得出,ROMA预测模型的敏感性及特异性比单纯应用 CA125要高,但比单纯应用HE4要低,提示 ROMA诊断性能并不比单检测 HE4要好。ROMA对EOC的预测敏感性为 74.5%,而Moore等[14]所得结果为 93.8%。分析上述研究结果出现差异的原因,可能有以下几方面:①EOC组的病例数可能会影响实验结果;②血清CA 125的测量方法及ROMA的 cut-off值的选择对实验结果的准确性也有一定的影响;③绝经后妇女的样本量对结果的准确性是至关重要的,因为 ROMA对绝经后组 EOC的诊断敏感性(82.5%)要明显高于绝经前组(53.3%)。总之,尽管缺乏大样本临床研究,但HE4作为一种新型的肿瘤标志物,在卵巢癌的早期诊断及疾病监测方面仍具有很好的应用前景,与 CA 125联合检测,可提高盆腔包块患者中卵巢癌诊断的准确率。

[1]Badgwell D,Bast RC Jr.Early detection of ovarian cancer[J].Dis Markers,2007,23(5-6):397-410.

[2]Havrilesky LJ,Whitehead CM,Rubatt JM,et al.Evaluation ofbiomarker panels for early stage ovarian cancerdetection andmonitoring for disease recurrence[J].Gynecol Oncol,2008,110(3):374-382.

[3]Kirchhoff C,Habben I,Ivell R,et al.A major human epididymisspecific cDNA encodesa protein with sequencehomology to extracellular proteinase inhibitors[J].Biol Reprod,1991,45(2):350-357.

[4]Hellstrom I,Raycraft J,Hayden-Ledbetter M,et al.The HE4(WFDC2)protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J].Cancer Res,2003,63(13):3695-3700.

[5]Drapkin R,von Horsten HH,Lin Y,etal.Human epididymis protein 4(HE4)isa secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas[J].Cancer Res,2005,65(6):2162-2169.

[6]Moore RG,Brown AK,Miller MC,etal.Theuse ofmultiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvicmass[J].Gynecol Oncol,2008,108(2):402-408.

[7]Moore RG,McMeekin DS,Brown AK,et al.A novel multiple marker bioassay utilizing HE 4 and CA 125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J].Gynecol Oncol,2009,112(1):40-46.

[8]王书艺,谢永红,张杰,等.HE4和 CA 125联合检测在卵巢癌手术前后临床价值评价[J].河北医药,2009,31(5):564-565.

[9]AnastasiE,Marchei GG,ViggianiV,et al.HE 4:a new potential early biomarker for the recurrence of ovarian cancer[J].Tumour Biol,2010,31(2):113-119.

[10]乐杰.妇产科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008:325-329.

[11]Huhtinen K,Suvitie P,Hiissa J,et al.Serum HE4 concentration differentiatesmalignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts[J].Br JCancer,2009,100(8):1315-1319.

[12]Liu YN,Ye X,Cheng HY,et al.Measurement of serum human epididymis secretory protein 4 combined with CA 125 assay in differential diagnosis of endometriosis cyst and ovarian benign and malignant tumors[J].Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi,2010,45(5):363-366.

[13]Jacobs I,Oram D,Fairbanks J,et al.Arisk ofmalignancy index incorporating CA 125,ultrasound and menopausalstatus for the accurate preoperative diagnosis of ovarian cancer[J].Br J Obstet Gynaecol,1990,97(10):922-929.

[14]Moore RG,Jabre-Raughley M,Brown AK,et al.Comparison of a novelmultiplemarker assay vs the risk ofmalignancy index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass[J].Am JObstet Gynecol,2010,203(3):1-6.

[15]Montagnana M,Danese E,Ruzzenente O,et al.The ROMA(Risk of Ovarian Malignancy A lgorithm)for estimating the risk of epithelial ovarian cancer in women presenting with pelvicmass:is it really useful[J].Clin Chem Lab Med,2011,49(3):521-525.

[16]Van Gorp T,Cadron I,Despierre E,et al.HE 4 and CA125 as a diagnostic test in ovarian cancer:prospective validation of the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm[J].Br J Cancer,2011,104(5):863-870.