放射性粒子在支气管肺癌近距离治疗中的应用现状

彭阳红综述，张景明，周乃康审校

自1901年Pierre Curiee首先提出近距离治疗术语，放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤已有100多年的历史。放射性粒子植入治疗包括短暂性植入治疗和永久性植入治疗。短暂性植入治疗常用放射性核素，包括60Co、192Ir和137Cs等，其释放的射线能量大，组织穿透力强，不易防护。永久性植入治疗常用的放射性素包括125I、103Pd、169Yb和198Au等，其释放的射线能量相对较低，组织穿透力相对弱，临床上相对易于防护。对于支气管肺癌的粒子治疗，125I和103Pd粒子临床上应用最常见的两种核素粒子。现就其临床应用现状及热点问题综述如下。

1 放射性粒子在支气管肺癌上的应用现状

1.1125I和103Pd粒子在支气管肺癌治疗上的选择125I和103Pd半衰期分别为60d和17d，γ射线能量分别为27～35 keV和20～23 keV，组织穿透距离分别为17 mm和16 mm，初始剂量率分别为7～8 cGy/h和20 cGy/h，生物等效剂量约分别为160 Gy和120 Gy[1]。Ling等[2]在临床上对潜在倍增时间（potential doubling time，Tp）5～30 d的肿瘤，用参考处方剂量（103Pd 120 Gy，125I 160 Gy）进行粒子植入研究发现，在生物有效剂量和癌细胞杀伤方面，103Pd对生长快的肿瘤（Tp<10 d），特别Tp<5 d者非常有效，而对Tp≥15 d者疗效差；125I对生长慢的肿瘤（Tp>10 d）更有效，而对Tp<5 d者疗效差。因原发肺鳞癌和腺癌的Tp分别为15 d和17 d，故应选125I粒子；而小细胞癌和大细胞癌的Tp分别为4 d和5 d，故应选103Pd粒子。

1.2 支气管肺癌近距离治疗中放射性粒子植入方法 放射性粒子植入需要严格的剂量学保证，所有患者均应在植入术前采用植入计划系统（treatmentplanning system，TPS）制定治疗计划，通过CT等影像学资料确定肿瘤大小、植入范围及其与周围血管和脏器的关系，勾画出肿瘤靶区，以保证粒子植入部位的精确及减少粒子对周围血管及脏器的损伤。支气管肺癌粒子植入方法主要包括：①CT或B超引导下经皮穿刺植入：适用于周围型肺癌，特别是病灶靠近或侵犯胸壁者，以及锁骨上淋巴结转移患者；②纤维支气管镜下粒子植入：适用于支气管腔内型及管壁型肺癌肿块的治疗；③胸腔镜下粒子植入：适用于心肺功能较差等原因不能耐受肺叶或全肺切除的肺癌患者、病变侵犯重要器官无法手术切除者及术中肿瘤残留及N2淋巴结转移的病例[3]；④开胸直视下粒子植入。

1.3 放射性粒子在支气管肺癌治疗上的适应证与禁忌证放射性粒子在支气管肺癌上的应用主要集中于非小细胞肺癌的治疗上，对放、化疗不敏感的小细胞肺癌也可以试用。其主要适应证包括[4，5]：①肺功能储备较差，手术需要切除的肺组织超过了患者的耐受能力；②肿瘤侵犯纵隔脏器、胸壁或脊椎，无法彻底手术切除者；③肿瘤在中央气道腔内，且肿瘤占据隆突及主气管腔1/2以下的一侧主支气管腔内、中间段气管腔内和叶支气管腔内；④外放疗后癌灶局部残留，体外放疗效果不佳或失败的病例；或者体外放疗剂量不足，需局部补充剂量的病例；⑤不能耐受手术的Ⅰ期肺癌患者，可行病灶局部切除并于切除的边缘行粒子植入防止局部肿瘤复发。关于粒子治疗肺癌的禁忌证报道较少，主要包括:肿瘤侵犯的大血管、肿瘤部位有活动性出血、放射性治疗不宜（如血液病等）及有麻醉禁忌证等。

2 125I和103Pd粒子对支气管肺癌的疗效及安全性评价

125I粒子在肺癌上的应用较为常见，其疗效得到了肯定。Santos等[6]回顾性分析了101例肺叶局限性切除术+125I粒子植入术治疗的IB期非小细胞肺癌患者，同102例经传统的单纯肺叶切除手术治疗的患者相比，前者局部复发率（2.0%）显著低于后者（18.6%），同时取得保护患者肺功能，提高生存质量的目的。柴树德等[7]随机选择53例晚期非小细胞肺癌患者，通过CT引导经皮穿刺种植125I粒子，术后2个月复查37例患者，胸部CT显示完全缓解10例（27.0%），部分缓解27例（73.0%）。对于粒子植入后的安全性，国内外均有相关报道。戚良晨等[8]将125I粒子植入犬，正常植入犬支气管、食管、肺动脉及肺静脉旁，并分别于第30及第60天行相应器官的病理组织学检查并比较显示，无穿孔、出血及坏死等损伤发生，粒子邻近的组织损伤程度比较无显著差异（P>0.05)，但均高于对照组（P<0.05)。戚良晨等[8]认为125I粒子对邻近组织的损伤是可修复的。Trombetta等[9]选取29名肺癌125I粒子治疗后的患者，其特点是粒子植入部位至少50%贴近主动脉；其中1例患者术后22个月出现大血管破裂出血并死亡，其原因考虑为该患者术后3个月内接受了45 Gy的纵隔区域的外放射治疗，余28例患者未见与粒子植入相关的并发症。Trombetta等[9]认为粒子的植入治疗对于毗邻的主动脉是安全的，主动脉承受的放疗剂量超过120 Gy，粒子植入治疗后应该避免行外放射治疗，因此术前病例的选择是非常重要的。103Pd粒子近些年来在前列腺癌的治疗上的作用显著，尽管缺少队列研究，但Yale Medical School Group(YMSG)在一项回顾性临床研究中对125I和103Pd进行了比较，得出以下结论[10]：①使用125I和103Pd的5年的无生化进展生存率（biochemically noevidence of disea，bNED）是相当的；②两者的主要并发症发生率都比较低；③使用125I粒子的总的并发症发生率较103Pd高。由于103Pd相对于125I具有一定优势，较高的放射剂量以及较低的半衰期，其在肺癌治疗中也逐步得以应用，相关报道显示103Pd植入后的安全性与125I相当，短期随访未见明确放射性损伤的并发症[11，12]。但由于目前国内外开展103Pd粒子治疗肺癌的临床和基础研究仍然较少，缺乏在肺癌粒子植入上的安全性的评估资料，同时也缺乏其与125I粒子的对比性研究，故而103Pd粒子在肺癌上的应用还有待进一步研究和总结。

3 放射性粒子在支气管肺癌治疗中的研究热点

在局部肺癌治疗上，放射治疗的基本目标是最大限度地释放剂量给肿瘤，而最小限度损伤正常组织，而放射性粒子植入是达到这一目标的理想方法。当今支气管肺癌的治疗早已进入综合治疗的时代，粒子近距离放疗技术给支气管肺癌的治疗带来了新的思路：

3.1 放射性粒子联合其它治疗 由于粒子的射线的局限性，对正常组织损伤小，粒子植入全身反应极轻微，无白血球减少，因此有利联合应用。

3.1.1 粒子植入+全身静脉化疗 目前报道的联合粒子的化疗方案有：紫杉醇+铂类、长春瑞宾+铂类，以及吉西他滨+铂类等[13-15]；Yang等[15]研究中纳入76例ⅢA/ⅢB非小细胞肺癌患者，其中37例患者采用125I粒子植入+NP/GP方案同期静脉化疗，另39例患者仅采用NP/GP方案静脉化疗，两组比较，研究组和对照组的总体有效率分别为56.8%和30.8%，局部控制率分别为78.4%和56.4%，1年生存率为66.7%和45.3%，而中位生存时间分别为15.4和11.5个月，均有显著统计学差异（P<0.05）；两组间化疗产生的不良反应无显著统计学差异（P>0.05）；Yang等[15]认为125I粒子植入+同期静脉化疗对于对于中晚期非小细胞肺癌疗效明显，有利于患者的预后，其并发症与治疗期间的全身毒副作用可接受。

3.1.2 粒子植入+动脉灌注化疗 刘春香等[16]报道了30例晚期肺癌患者，粒子植入+动脉灌注化疗组15例 （CR+PR 86.67%）与单纯动脉灌注化疗组15例（CR+PR 53.33%）的治疗效果相比，有显著差异性（P<0.05)。

3.1.3 粒子植入+缓释化疗粒子的应用 冯宇等[17]对96例Ⅲ期NSCLC患者进行了分组治疗，比较了125I粒子+缓释化疗粒子植入组48例和同期放化组48例治疗的效果，发现125I粒子+缓释化疗粒子植入组 1、2年生存率分别为91.70%、66.67%，同期放化组分别为62.50%、33.34%。两组的完全缓解率分别为22.92%和10.42%，粒子植入组高于同期放化组（P<0.05）；冯宇等[18]认为，在诱导化疗的基础上放射性粒子125I和缓释化疗粒子联合应用局部植入技术是综合治疗晚期NSCLC的较有效手段之一。

3.1.4 粒子植入+热疗 有国内学者指出，对直径>2 cm的实体肿瘤，植入粒子术后联合体外射频透热治疗可明显提高疗效[18]。利用微波热疗时，当瘤温达41～42.5℃时，可使瘤体血供增加，瘤细胞含氧量上升，放射敏感性增加；>41℃即可最大限度抑制DNA损伤的修复；>43℃时，处于酸性环境的乏氧细胞可直接被高温杀伤；另外，对放射抗拒最强的S期细胞对热却最敏感。

3.1.5 粒子植入+氩氦刀 王洪武等[19]对20例晚期肺癌患者施行氩氦刀治疗，治疗后1周左右在肿瘤残留部位植入125I放疗粒子和缓释化疗粒子，术后未发现严重不良反应发生。随访3年，中位生存时间16个月，平均生存时间（14.0±2.6）个月。生存时间超过1年者已逾60%。王洪武等[19]认为经皮穿刺氩氦刀能快速消融肿瘤，联合放/化疗粒子植入能有效地治疗残余肿瘤，两者结合是晚期肺癌简单、易行、安全可靠的姑息性治疗方法。

3.2 放射性粒子的混合应用 美国和西方国家专家认为125I和103Pd两种放射性粒子可以混合应用。103Pd的半衰期为17 d，释放50%的剂量只有8.5 d，成为攻击癌细胞的“一线部队”；125I半衰期60 d，释放50%的剂量需30 d，正好成为103Pd之后的“第二梯队”。两种粒子混合应用，尽可能发挥不同放射性粒子的生物学特点。Chen等[20]研究认为，由于125I粒子的初始剂量率较低，同时粒子植入肿瘤后分布不均，局部肿瘤照射剂量不足致使肿瘤生长未被抑制，从而出现放射治疗上“冷点”；而对于生长迅速的肿瘤，“冷点”效应尤为明显。Chen等[20]认为，若在使用临床存活剂量的125I粒子种植治疗的同时，混合植入103Pd粒子，将会增加对肿瘤细胞的杀伤力；另一方面，若在使用临床存活剂量种植103Pd粒子治疗肿瘤的同时，混合植入125I粒子，那么在125I粒子剂量分布的主要部位将会产生放射生物学所谓的“冷点”（即此范围内细胞存活增加）。对于生长迅速的肿瘤，“冷点”效应尤为明显。这些基于125I和103Pd两种核素物理特性的推断，还有待进一步实验和临床证实，但两种核素粒子的混合应用应该成为放射性粒子治疗肿瘤方面的一个研究方向。既然存在可以混合使用125I和103Pd粒子的可能，那么是否可以将两种放射性核素混入同一种粒子当中呢？制作这种混合粒子，融合125I和103Pd两种核素的物理特性，既提高初始剂量率，减少放射性“冷点”的出现，快速杀死肿瘤细胞，迅速控制肿瘤生长，又保证持续剂量照射，持续性杀伤肿瘤细胞，从而达到综合治疗肿瘤的目的。这是我们值得期待的地方。

4 展 望

放射性粒子永久植入治疗恶性肿瘤作为一种近距离的放疗技术，具有创伤小，靶区剂量分布均匀，对周围正常组织损伤小等特点，其在部分无手术指征的肺癌治疗上的效果得到了学术界的肯定。当然，粒子的应用和开发需要结合临床工作实际，需要根据肿瘤的性质和特点来确定。支气管肺癌的种类包括鳞癌、腺癌、大细胞癌、小细胞癌、支气管肺泡癌、腺鳞癌及类癌等，而不同肺癌细胞对射线的敏感程度不一，因此需要针对不同性质的肿瘤进行相关的实验研究，从而确定粒子的规格和核素的选择。目前的临床在肺癌治疗上主要使用125I和103Pd两种放射性粒子，核素的选择以及放射剂量的选择的依据仅仅是建立在对两种核素性质的理论上的推理，缺乏客观的分析评价及随机对照实验。因此，针对不同肿瘤类型，进行相关的基础研究及临床研究是必要的。当然，粒子的应用在肺癌治疗上应用前景广泛，除了125I和103Pd，构建粒子时是否可纳入新的核素，从而增加粒子的可选择性？是否可联合其它治疗手段，诸如全身静脉化疗、动脉灌注化疗、缓释化疗粒子、热疗、氩氦刀以及靶向药物治疗等等？是否可混合利用不同核素粒子，或构建混合有多种核素的放射性粒子？这些在粒子治疗肺癌以及其他恶性肿瘤中值得期待和考虑。

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