SLE患者Th1/Th2细胞因子表达的研究进展

高文峰，刘义庆，王子娥，张炳昌

(山东大学附属省立医院，济南250021)

系统性红斑狼疮(SLE)发病原因尚不明确，可能与遗传、感染、性激素失调等因素有关。多项研究表明，细胞因子网络失衡可能是SLE发病机制中的重要组成部分，其中Th1细胞因子主要参与器官特异性自身免疫性疾病，如多发性硬化(MS)及类风湿关节炎(RA)等，而Th2细胞因子在SLE及过敏性疾病中占优势［1］。

1 生理状态下的Th1/Th2细胞表达

CD4+T细胞按照细胞因子分泌模式和生物学功能可分为两大类，其中 Th1 亚群主要分泌 IL-2、IL-17、IFN-γ、TNF-α等细胞因子，效应以细胞免疫为主;Th2亚群主要分泌IL-4、IL-5、IL-6等细胞因子，效应主要为介导体液免疫、B细胞和嗜酸性粒细胞活化及IgE生成。广义Th1/Th2可代表机体复杂的细胞因子网络，可从整体上对机体免疫状况进行评价。Th1/Th2细胞的作用主要包括自身促进及相互抑制，此交互负反馈调节作用在生理情况下保持相对平衡。Th1/Th2平衡状态被打破时机体处于Th1/Th2漂移状态，可诱发SLE、移植反应、风湿性关节炎、习惯性流产及肿瘤等疾病。

2 SLE患者的Th1/Th2细胞表达

SLE患者外周血单个核细胞(PBMC)产生的Th1细胞因子减少、Th2细胞因子增多，Th2细胞在SLE发病中起关键作用［1～3］;亦有学者认为，SLE 患者血清 IFN-γ 水平显著增加，即Th1占优势，并可加速狼疮向自身免疫性疾病发展［4］。

2.1 Th1型细胞因子 ①IFN-γ:在自身免疫性肾炎发展中起关键作用，可刺激IgG2a和IgG3独特型自身抗体产生，其中后者具有极强的激活补体特性和致肾病作用，可形成狼疮肾炎的特异性“线圈样”沉积，用抗 IFN-γ单抗或可溶性IFN-γ受体可延缓病情进展，IFN-γ基因敲除MRL-Faslpr小鼠的组织损伤和血清学特征均明显减轻，生存时间明显延长。多数学者认为 SLE患者血清 IFN-γ降低［1］，但 Uhm等［5］研究发现弥漫增殖性狼疮肾炎(Ⅳ型)肾组织局部以Th1细胞免疫反应占优势，尤其是IFN-γ表达升高;曾惠琼等报道IFN-γ水平增高与SLE疾病活动性呈正相关;Nicoletti等［6］发现预防性给予外源性IFN-γ可以减轻狼疮鼠病情，而治疗性给予IFN-γ却可加重病情。IFN-γ高表达可能与SLE患者的血管球性肾炎发生有关［5］。②IL-2:又称为T细胞生长因子，是机体免疫网络中重要的淋巴因子，可增强细胞毒性作用、激发迟发型变态反应、诱导细胞分化增殖、促进自然杀伤细胞活性、诱导干扰素产生及介导肿瘤免疫等，其作用有赖于和IL-受体(IL-2R)的相互影响。活动期和非活动期SLE患者PBMC中IL-2均低于正常对照者，且活动期明显低于非活动期［7］。Gibson等报道SLE患者淋巴细胞中IL-2合成明显降低;Viallard等发现SLE患者PBMC中的IL-2低于对照组，但差异无显著性。③IL-12:主要由单核—巨噬细胞、B细胞及其他辅助细胞受抗原刺激后产生，具有诱导Th0细胞向Th1细胞分化、促进T细胞和NK细胞增殖、诱导IFN-γ产生和增强细胞毒T淋巴细胞(CTL)分化等功能，其中诱导生成IFN-γ几乎为其最重要的生理功能之一。IL-12通过调节Th1/Th2细胞因子平衡在抗感染和自身免疫疾病中起重要作用。Caligaris等发现，IL-12与自身免疫性疾病密切相关，并参与狼疮性肾炎的发生和发展;郑祥雄等报道，不同发病时期SLE患者血清IL-12水平显著低于对照组，且与抗双链DNA(ds-DNA)抗体、抗核抗体(ANA)、血沉呈明显负相关，尤以活动期为著。④IL-18:是一种复杂的前炎症因子，主要在巨噬细胞、T淋巴细胞和树突状细胞等细胞中表达。可与IL-12协同作用于Th1细胞，诱导其产生细胞因子，促进T细胞增生;也可单独作用于T淋巴细胞和NK细胞，介导Th2细胞的免疫反应。IL-18能促进PBMC产生IFN-γ、IL-2和粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子等细胞因子，增强NK细胞的细胞毒作用。研究表明，SLE患者IL-18明显升高，并与SLE疾病活动度指数(SLEDAI)呈显著正相关，认为IL-18在SLE发病和疾病活动性中可能起作用［8～10］。

2.2 Th2型细胞因子 ①IL-4:主要由活化CD+4T细胞产生，CD+8/CD4T细胞、活化肥大细胞亦可产生，可促进B细胞增殖产生抗体，诱导高水平IgE、IgG产生，在Ⅰ型变态反应中起重要作用。IL-4又是一种T细胞生长因子，能促进Th0向Th2细胞方向转化、使Th2细胞因子产生增多，进而促进SLE患者自身抗体的免疫应答反应，加重SLE的病理损伤。Viallard发现，SLE患者PBMC体外培养产生的IL-4较对照组升高;狼疮鼠模型研究发现抗IL-4单抗可有效预防狼疮肾炎发病。②IL-10:是一种刺激Th0细胞向Th2细胞分化的重要细胞因子及B细胞的重要活化剂，可调节B细胞分化和死亡。SLE模型鼠MRL-lpr/lpr疾病活动期淋巴细胞中可检测到IL-10高表达，且血清IL-10与SLEDAI和抗 ds-DNA抗体呈正相关，与C3、C4和淋巴细胞减少呈负相关［11］;连续注射IL-10可显著加速狼疮鼠发病，促进蛋白尿和肾小球肾炎出现，死亡时间提前5～6周;抗IL-10单抗可明显抑制抗ds-DNA自身抗体产生，提高狼疮鼠存活率。国内学者任小英等［12］发现，人IL-10基因-592C/A多态性与SLE易感性无关。③IL-13:是一种由活化Th2细胞产生的抗炎性细胞因子，可抑制单核—巨噬细胞炎症性细胞因子的基因转录和蛋白质合成，并可促进单核细胞和中性粒细胞IL-1受体拮抗剂产生及IL-1Ⅱ型受体表达。狼疮性肾炎患者PBMC中IL-13 mRNA表达及血浆IL-13水平均高于正常对照组，且血浆IL-13水平与抗ds-DNA抗体滴度、C3、C1及狼疮性肾炎活动指数(AI)均呈等级相关［13］。

3 结语

总之，活动性SLE发病机制主要为Th1细胞因子功能下降、Th2细胞因子功能亢进;但其免疫紊乱状态远较此复杂，不同活动状态、部位及病理类型SLE的免疫紊乱状态可能不同，Th1/Th2细胞因子失衡在SLE发病中的作用还有待于进一步研究。

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