血清尿酸水平与脑卒中

(承德市中心医院，河北承德067000)

随着高嘌呤、高蛋白饮食的增加，我国高尿酸血症(HU)患病率逐年增高。血清尿酸(UA)浓度升高与高血压、冠心病、周围血管病变和脑卒中发病及预后均存在一定关系［1］，但UA升高是否是脑卒中独立危险因素(IRF)或是否具有神经保护作用尚存争议［2］。本文就血清UA水平与脑卒中关系作一综述。

1 UA与脑卒中发生

1.1 流行病学 ARIC研究(纳入13 413例对象，随访12.6 a)校正年龄、性别、种族和教育等因素后，UA和缺血性脑卒中呈独立正相关［3］，但上述相关性仅见于未应用利尿剂者，对可能的混杂因素进行调整后提示正相关度明显减低，并不能确定UA是脑卒中IRF。对糖尿病患者随访证实UA水平升高(＞295 μmol/L)是脑卒中强有力的预测因素［4］;Kim等［5］对16个前瞻性队列研究(纳入238 449例研究对象)行荟萃分析发现，成人HU与脑卒中的发病率与病死率轻度升高有关。

1.2 发病机制 HU导致脑卒中机制尚未完全明确，HU可能促进了脑梗死易患因素的发生，参与脑梗死发病机制的多个环节:UA增高导致血管炎症反应，损伤血管内皮，抑制内皮依赖性血管舒张反应;促使氧自由基产生，促进脂质过氧化，促进动脉粥样硬化斑块形成，导致脑血管病发生。①高血压:随血压升高，肾血流量减少，排泄UA能力下降，尿酸盐重吸收增加;高血压引起肾小动脉硬化和局部组织缺氧，乳酸生成增多，在应用或不应用氢氯噻嗪等利尿剂的情况下均抑制UA排泄，造成血清中UA潴留;另外，高血压可引起微血管病变，使局部组织缺氧，且乳酸生成增多，竞争性抑制UA排泄。②脂蛋白:脂蛋白可抑制细胞Na+K+ATP酶，使Ca2+内流增加，ATP降解为黄嘌呤和腺嘌呤，嘌呤进一步代谢生成UA，使其血清UA水平升高［1］;同时，高甘油三酯可降低肾脏对UA排泄，是血尿酸增高的IRF。UA升高促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质的过氧化，其具体机制尚未完全明了。③动脉粥样硬化:脑梗死的病理基础是动脉粥样硬化，而全身性炎症反应在动脉粥样硬化的形成和发展过程中起关键性作用［6］。UA水平升高与颈总动脉内膜中层厚度(IMT)增厚程度平行，经多元回归分析显示，UA和甘油三酯是颈总动脉IMT独立正相关因素。UA直接参与动脉粥样硬化的形成过程，与正常对照血管相比，UA大量存在于硬化斑块中，且其结晶通过诱导炎症反应促进动脉粥样硬化的发生、发展。④炎症因子:UA升高刺激血管平滑肌增生和诱导内皮细胞功能异常，在平滑肌细胞内，UA激活特定的有丝分裂原，从而促进环氧酶-2的产生和局部血栓生成，增加血小板源性生长因子含量，上调其受体mRNA的表达，刺激人类单核细胞产生白介素1、白介素6和肿瘤坏死因子等炎症因子，有促炎性反应和促血栓形成作用［6］。⑤其他:而尿酸盐作为炎性物质，通过经典途径和旁道激活补体，刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂，刺激肥大细胞，激活血小板和凝血过程，可增加动脉血栓形成的危险性。HU还可导致红细胞变形性降低，全血黏度增加;HU可通过嘌呤代谢促进血栓形成。

UA除与心脑血管常见危险因素相互作用，促进血管临床事件的发生外，也可能是其IRF，可能与以下机制有关:①UA在血液中溶解度很低，增高后转化为尿酸盐结晶直接沉积于血管壁，损伤血管内膜，可激活血小板，促进血小板黏附和聚集。②伴随氧自由基生成增加，诱发炎症反应从而促使动脉粥样硬化的发生、发展。③合并胰岛素抵抗，伴纤溶酶原激活物抑制因子增高与纤溶紊乱，使血液呈高凝状态，易形成血栓。

2 UA与脑卒中预后

HU与脑梗死预后的关系目前尚有争议。我国多中心队列横断面研究血清UA水平与脑卒中发生及其预后的关系，发现脑出血患者的血清UA水平较对照和脑梗死及腔梗的患者血清UA水平低，但经长期随访，并校正其他已知危险因素后，发现UA水平高低与脑卒中的预后无关［7］。

有学者认为，HU是急性脑卒中预后不良的预测因子［8］，发病时UA水平异常的脑梗死患者其神经功能缺损恢复程度差，提示UA参与了脑梗死急性期的病情演化过程，可能是通过加重代谢紊乱程度使病情转归变差，或者HU是脑梗死多个易患因素共同作用的结果，是病情恶性转化的标志之一。在急性脑卒中患者中，UA增高患者预后差，且卒中复发率或其他心血管事件发生率也高。一项华人队列研究［9］显示，HU患者经Cox回归模型校正年龄、性别、体质量指数、血脂、糖尿病、高血压、吸烟及酗酒等因素后，HU是各种临床结局不良的IRF。同时，虽然UA是水溶性抗氧化剂，但在一定条件下，特别是其他抗氧化剂(如抗坏血酸)水平较低时，起氧化剂前体作用，HU引起脑梗死患者血流再灌注，加重脑损伤。鉴于此，有学者提出通过有效地降低血UA水平来降低脑梗死的发病率或改善预后值得进一步研究［4］。

尽管如此，一项针对华人脑卒中患者UA水平与临床预后关系的研究却得出相反结论:青年成人(18～45岁)卒中患者血清UA水平升高是临床预后良好的独立预测因素，并指出UA的抗氧化作用使血管内皮一氧化氮合酶活性得以维持，保护内皮功能［10］;动物和人体试验均显示，缺血性脑卒中早期于重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓后血清内源性UA水平较高者临床病程与功能、影像学预后均较好［2，11］;与rt-PA联合应用时，外源性UA的给予可阻止内源性UA的下降，从而起到神经保护作用，缩小梗死面积、改善神经功能、减少炎症反应，甚至延长溶栓时间窗;而Muir等［12］通过对急性卒中患者应用别嘌呤醇后观察炎性因子变化来间接推断UA升高对卒中预后不良的结论尚不够充分、直接。Amaro等［11］已提出进行URICO-ICTUS3期试验将UA联合rt-PA用于卒中发生4.5 h患者以改善预后，结果令人期待。

综上所述，随着人们对UA升高的重视和深入研究，HU与各种心脑血管病间关系、UA在高血压病、动脉硬化和卒中中的发病机制将渐趋明朗。目前，是否对卒中患者早期进行UA干预尚无定论，通过降低血清UA水平以降低心脑血管事件风险仍须更深入的研究。

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