缺血性脑卒中临床研究回顾2010

孙奉辉，于逢春*，胡文立

(1北京市海淀医院，北京100080;2首都医科大学附属北京朝阳医院)

近10 a来，随着循证医学的兴起和对脑血管病临床研究投入的加大，脑血管病研究领域的大型随机临床试验也越来越多，这些研究结果的发表，对指导临床实践起到了不可估量的作用。现就2010年缺血性脑卒中救治领域中的一些临床研究作一回顾。

1 缺血性卒中急性期治疗

2010年发表于《Lancet》杂志上有关静脉溶栓的汇总分析为4.5 h的溶栓治疗提供了循证医学的一级证据［1］。结果显示，改良Rankin评分(mRS)、治疗病死率、联合终点和颅内出血并发症，都是以270min(即4.5 h)为截断点。因此，基于临床和CT平扫选择的缺血性卒中患者，在发病4.5 h内可以从重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)治疗中获益。汇总分析的结果提示，为达到治疗获益最大化，应该采取所有努力以缩短启动治疗的延误。该分析还首次证实，发病超过4.5 h，溶栓治疗危害超过获益。

2 缺血性卒中的预防

2.1 抗血小板聚集治疗 近年来，关于抗血小板聚集药物预防卒中的临床试验或荟萃分析强调了早期联合应用和长期应用的重要性。2010年缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA)24 h内早期应用阿司匹林和缓释双嘧达莫随机双盲对照试验(EARLY)显示，小卒中/TIA后24 h内早期使用阿司匹林+缓释双嘧达莫有降低血管事件风险的趋势［2］。2010年《Lancet》发表的联合快速评估以预防早期复发研究(FASTER)和EARLY分析表明［2］:卒中后24 h内早期联合治疗预防卒中显著优于阿司匹林单药治疗。2010年的氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性卒中或TIA患者减少梗死的疗效比较研究(CLAIR)［3］显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组，治疗第2天脑动脉系统微栓子(MES)的阳性率显著降低达42%，治疗7 d，进一步降低MES阳性率达54.4%，均明显优于单用阿司匹林组。2008年，全球最大的卒中二级预防研究—卒中二级预防有效性试验(PROFESS)［4］研究发现，双嘧达莫缓释剂联合阿司匹林与氯吡格雷(75mg/d)最终的卒中复发风险基本一致，但氯吡格雷更加安全，因为其出血性卒中发生率(0.4%)仅为双嘧达莫缓释剂联合阿司匹林的1/2(0.8%)。因此2010年《Lancet》最新荟萃分析［5］:氯吡格雷降低缺血性事件相对危险高达22%，显著优于阿司匹林(13%)。另外，2008年发表的西洛他唑与阿司匹林在缺血性卒中二级预防中的应用研究显示，对中国缺血性卒中二级预防患者，西洛他唑至少与阿司匹林同样有效，而出血更少。2010年发表的双盲CSPS-2研究纳入2 757例非心源性卒中患者，结果显示在日本患者中，西洛他唑组卒中发生低于阿司匹林组，其中严重出血并发症(颅内出血或需要住院的其他出血)明显少于阿司匹林组［6］。虽然目前证据已经显示西洛他唑优于阿司匹林，但是该药物的不良反应较多，而且发生率较高，如头痛高达23.4%，可能会限制其临床的广泛使用。

2.2 高血压治疗 盎格鲁—斯堪地那维亚心脏结果试验—降压分支(ASCOT-BPLA)［7］试验是一项比较β受体阻滞剂(阿替洛尔)与钙离子通道阻滞剂(氨氯地平)的大型随机试验，该研究结果表明，与阿替洛尔比较，氨氯地平为基础的治疗方案在预防卒中、冠脉事件方面的作用比单纯根据平均血压降低所预期的作用更强。因此，在降压的幅度之外，如何能更有效地减少卒中的发生，成为近期学术探讨的热点。2010年对ASCOT-BPLA进行了回顾分析性分析［8］，认为阿替洛尔组与氨氯地平组对同一患者变异性的影响是相反的，且这种作用不受平均血压影响;氨氯地平组降低事件率不能完全由平均血压或其他危险因素的变化来解释，但可以用药物对随诊间平均收缩压(SBP)的变异性的影响来解释;平均血压控制良好，但SBP变异性很高的患者发生卒中的风险比SBP变异性较低的患者高5倍。同年，Rothwell等［9］提出，平均血压具有一定的局限性，血压的不稳定性和变异性与心脑血管事件也密切相关。英国TIA阿司匹林研究(UK-TIA)、欧洲卒中预防研究(ESPS-1)、荷兰TIA等研究均显示，收缩压变异性(SBP-SD)越大，卒中风险越高。研究者认为，相对于血压平均值，血压变异性(BPV)具有更强的卒中和冠脉事件风险预测价值，尤其是对于轻中度高血压患者。这种预测效应在卒中一级预防和卒中二级预防都是成立的［8］。因此，在整个2010年的各种心脑血管疾病的大型国际学术会议上，各国专家对血压变异性进行了广泛而深入地探讨，并提出BPV将成为高血压治疗的下一个重要目标。不同降压药物对BPV影响决定心血管事件获益的差异，这对于我们在临床当中选择何种降压药物来预防卒中提供了重要的依据［10］。

2.3 降脂治疗 他汀治疗不但能够降低卒中复发的风险，还能够改善卒中患者的预后。他汀治疗改善卒中患者预后具有多种不同机制，包括改善侧枝循环、提高血流、直接神经保护作用、稳定血管斑块、诱导新血管生成、促进神经重塑和突触形成等。尽管他汀治疗能够降低卒中复发风险，改善卒中患者的预后，但是肝功能受损被认为是他汀药物的主要毒副作用。2010年《Lancet》发表的希腊阿托伐他汀和冠心病评估研究带来了令人兴奋的结果，入选该研究中437名冠心病合并轻中度肝功能异常的患者，其中治疗组227例患者接受他汀治疗(平均24mg/d)，对照组210例患者未接受他汀治疗;结果治疗组的肝酶水平降低，而对照组肝酶水平反而升高。因此，他汀治疗能够改善轻中度肝酶升高患者的肝功能，《Lancet》发表的同期述评认为他汀治疗安全，无需监测肝功能。

2.4 管理动脉粥样硬化 2010年Spence等［11］在卒中预防—动脉粥样硬化研究中心(SPARC)中提出了卒中治疗的新观念:他提出卒中的治疗应从治疗危险因素转变到管理血管动脉粥样硬化管理的模式上来。同年，Spence等［12］的另一项研究结果显示，2003年之前，检测到微栓子的患者的比例是12.6%，而2003年之后是3.7%;在2003年之前，发生卒中、死亡和心肌梗死的患者的比例是17.6%，而2003年之后是5.6%，差异均具有统计学意义。这进一步说明管理动脉粥样硬化对于卒中治疗的重要性。

2.5 颈动脉狭窄患者的非药物治疗 颈动脉狭窄的非药物治疗一直是争论不休的问题，传统的治疗方式一直是颈动脉内膜剥脱术(CEA)，之后出现了颈动脉成形和支架术(CAS)。由于循证医学证据的问题，指南一直推荐CEA是颈动脉狭窄的标准治疗，CAS一直没有获得指南的一级推荐。2010年《NEJM》发表了颈动脉血管再通内膜剥脱术与支架比较研究(CREST)的结果［13］。在此之前，颈动脉支架试验选择的对象都是外科高危人群。CREST研究第一次采用非外科高危人群，比过去做的颈动脉支架试验更加意义重大。采用了前瞻、多中心、随机对照试验、盲法判定，即开放的盲法试验。结果发现，两组主要终点无统计学差异，CEA和CAS有相同的净预后;尽管各自风险不同，但CAS有较低的心肌梗死发生率，CEA有较低的卒中风险;年轻患者(70岁以下)接受CAS获益更多;年长患者(70岁及以上)接受CEA获益更多。在有经验的中心，CEA和CAS可有更低的围手术期并发症，有更好的预后。事实证明，在新版指南中，CAS在二级预防的地位明显提高。综合几个随机对照试验，对于症状性患者，CEA的短期疗效优于CAS，但是中期疗效两者无统计学差异，长期疗效二者可能有相同的临床预后。

3 小结

与2009年相比，2010年的缺血性脑卒中临床研究有了新的突破与进展，随之2011年美国缺血性卒中/TIA卒中预防指南进行了更新。根据这些临床研究，缺血性脑卒中急性期的救治及二级预防有了新的询证医学依据，对于指导临床实践意义重大。我们期待着2011年有更多的临床试验的研究结果发表。

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