阿加曲班治疗急性脑梗死临床疗效观察

(天津市北辰医院，天津300400)

溶栓治疗是目前公认的治疗急性脑梗死的有效方法，但由于受时间窗等诸多因素影响，国内能溶栓者仅占急性脑梗死的0.5%。目前大多以抗凝、改善微循环和神经保护治疗为主。阿加曲班对凝血酶具有较强的选择性抑制作用，与肝素相比，出血倾向小，安全性较高。我们采用阿加曲班注射液治疗急性脑梗死，以降纤酶作为对照组，观察阿加曲班注射液改善急性脑梗死患者神经功能缺损情况，疗效满意。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2006年5月～2009年5月我院神经内科住院的首次发病48 h内的急性脑梗死患者80例，符合全国第四届脑血管病学术会议修订制定的诊断标准，经头颅CT检查均无出血的影像学改变。其中男47例、女38例，年龄(59.35±10.18)岁。随机分为阿加曲班治疗组40例，降纤酶治疗组35例(因不良反应退组5例)。入选标准:收缩压＜180 mmHg，舒张压＜110 mmHg，空腹血糖＜11.1 mmol/L，血小板计数 ＞60×109/L，近2周内未用过抗纤和抗凝剂，凝血四项均在正常范围内，无近期手术、活动性出血、房颤及妊娠患者。治疗前两组患者性别、年龄、病程和实验室检查指标差异均无统计学意义，两组基础资料均衡而具有可比性(P＞0.05)。

1.2 给药方法 阿加曲班组:开始治疗的第1、2天，每天用阿加曲班6支(60mg)，以500ml生理盐水稀释，经24 h持续静脉滴注。其后的5 d中每天用阿加曲班2支(20mg)，以250ml生理盐水稀释，分早晚两次静脉滴注，每次3 h，共用药7 d，分别于用药后14 d和3个月进行疗效评价。降纤酶组:每天用降纤酶10 U，以250ml生理盐水溶解，静脉滴注，连续3 d，其后用降纤酶5 U，以250ml生理盐水溶解，静脉滴注，连续4 d，共用药7 d，分别于用药后14 d和3个月进行疗效评价。7 d后两组均同时给予胞磷胆碱钠和血塞通治疗，疗程为7 d。两组在分别应用阿加曲班和降纤酶时禁用任何扩张血管药物、溶栓药物、抗凝药物、扩容和抗血小板等药物及活血化瘀类中药制剂。

1.3 疗效评定标准 按照改良的爱丁堡—斯堪的纳维亚卒中量表(MESSS)进行评分。临床疗效评分标准为:①基本痊愈:功能缺失评分减少91%～100%;②显著进步:功能缺损评分减少46%～90%:③进步:功能缺损评分减少18%～45%;④无变化:功能缺损评分减少或增加在17%以内;⑤恶化:功能缺损评分增加18%以上;⑥死亡。有效指基本痊愈+显著进步+进步。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行结果分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验和q检验。以P≤0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 MESSS评分 阿加曲班组治疗前、治疗后第14天、治疗后3个月MESSS评分分别为(22.47±5.38)分、(15.82±5.71)分和(9.43±3.21)分，降纤酶组分别为(23.18±6.23)分、(19.12±6.81)分和(13.89±4.96)分。阿加曲班组与降纤酶组患者治疗后第14天和治疗后3个月后MESSS评分均低于治疗前(P＜0.05或P＜0.01);阿加曲班组治疗后第14天和3个月后MESSS评分均低于降纤酶治疗组(P＜0.05或P＜0.01)。

2.2 疗效评价指标 3个月后阿加曲班组基本痊愈2例，显著进步21例，进步13例，无变化3例，恶化1例，总有效率90.0%(36/40)。降纤酶组基本痊愈1例，显著进步13例，进步15例，无变化4例，恶化2例，总有效率82.9%(29/35)。两组间主要疗效指标总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.32，P ＞0.05)。

2.3 不良反应 在所观察的患者中，阿加曲班组1例患者于治疗第5天出现舌下出血，继续治疗未再加重，停药后自行吸收。降纤酶组3例前循环出现上消化道出血退组，1例后循环梗死出现上消化道出血而退组，1例发生梗死后出血退组，共5例退组。患者用药前后血常规、肝肾功能检查结果皆在正常范围内，心率、血压和心电图无明显变化。

3 讨论

阿加曲班是化学合成的小分子化合物，是左旋精氨酸的衍生物，为可逆的直接凝血酶抑制剂，它能通过血管内皮和细胞屏障，在微循环紊乱中更有效地发挥抗血栓形成作用。由于阿加曲班分子量小，可以穿过纤维蛋白栅栏进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，发挥抗凝作用［1］。其作用特点为:①不需要与抗凝血酶结合，不干预凝血酶的调节过程，对凝血酶的产生没有直接作用，抗凝作用起效快;②不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶;③阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生;④治疗剂量下对血小板功能无影响，不引起血小板下降，不引起出血时间延长;⑤无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应;⑥具有良好的剂量—反应关系，效果和安全性可以预测;⑦可延长活化部分凝血活酶时间(APTT)和活化凝血时间(ACT)，与APTT或ACT相关性良好［2］;⑧应用时不产生抗体［3］;⑨与凝血酶的结合是可逆的，作用短暂［4］，抗凝试验能很容易监测阿加曲班的治疗作用，因此用加曲班的抗凝治疗很容易控制。

降纤酶具有分解纤维蛋白原，抑制血栓形成和发展，诱发组织型纤溶酶原激活剂释放并增强其作用，促进纤维蛋白溶酶生成，减少α2-纤维蛋白溶酶抑制因子，降低血纤维蛋白溶酶原活化质的抑制因子的活性，有溶解血栓作用，对脑梗死的急性期有很好的治疗效果。我们采用降纤酶治疗作为对照组，结果显示，阿加曲班组主要疗效指标治疗有效率为90.0%，降纤酶组为82.9%，两组间差异无统计学意义。但两组不同时期症状改善程度的比较显示，在治疗第14天后及3个月后阿加曲班组神经功能缺损评分有明显下降，与降纤酶组相比有显著性差异，说明阿加曲班能较快控制病情进展，近期疗效明显优于对照组，而且随疗程增加其疗效有逐渐提高的趋势，与研究报道相符［5］。因此本研究认为阿加曲班是目前治疗急性脑梗死的一种方便、安全、有效的药物，值得临床推广应用。

［1］Hantgan RR，Jerome WG，Hursting MJ，et al.No effect of clot age or thrombolysis on argatroban’s inhibition of thrombin［J］.Blood，1998，92(6):2064-2074.

［2］Fareed J，Jeske WP.Small-molecule direct antithrombins:argatroban［J］.Best Pract Res Clin Haematol，2004，17(1):127-138.

［3］Walenga JM，Ahmad S，Hoppensteadt D，et al.Argatroban therapy does not generate antibodies that alter its anticoagulant activity in patients with heparin-induced thrombocytopenia ［J］.Thromb Res，2002，105(5):401-405.

［4］LaMonte MP，Nashml，Wang DZ，et al.Argatroban anticoagulation in patients with acute ischemic stroke(ARGIS-1):a randomized，placebo-controlled safety study ［J］.Stroke，2004，35(7):1677-1682.

［5］Maruki T，Onada A，Matsuzaki M，et al.A specific thrombin inhibitor(argatroban)ameliorated cerebral blood flowin the patients with acute cerebral infarction ［J］.Keio J Med，2000，49(suppl 1):138-140.