治疗良性前列腺增生症的植物药研究进展

盛树东

(扬州环境资源职业技术学院医学院，江苏扬州225127)

良性前列腺增生症(BPH)是以前列腺中叶增生为实质改变的一组症候群，是老年男性的常见病。BPH的原因迄今尚未完全阐明，但证实功能睾丸存在及年龄增长是两个必备条件。在现代治疗BPH的药物中，除激素类、α-受体阻滞剂、5α-还原酶抑制剂等药物外，植物药以其注重整体、治补兼具、副作用小、疗效稳定持久、无性功能损害和女性化反应的优势，在BPH治疗领域占有重要地位［1］，尤其对一、二期BPH具有很好的治疗效果。现将其研究进展综述如下。

1 临床研究

1.1 锯叶棕提取物 目前国外已上市的锯叶棕制剂主要有伯泌松、柏诺特胶囊、吾真宁片、保律治、抗前列、奥复康片、西发通等，部分药品已进入中国市场。伯泌松是从锯叶棕中提取的n-乙烷类固醇，多项临床研究(包括双盲研究)证实其对BPH疗效及耐受性良好。柏诺特治疗良性前列腺增生安全、有效，与常用的非那雄胺相比，对患者性功能和血清前列腺特异性抗原影响小。Hizli等［2］用锯叶棕果实提取物320 mg/d治疗BPH，证实其疗效与坦索罗辛相当，而不良反应明显减少。

1.2 非洲臀果木提取物 通尿灵是非洲臀果木的提取物制剂，对改善轻、中度BPH患者主客观症状和提高生活质量有明显效果。一项18个随机临床研究(1 562例BPH患者)证实，通尿灵组国际前列腺症状评分(IPSS)和最大尿流率(Qmax)改善方面明显好于安慰剂组［3］。3 508例BPH患者口服通尿灵50 mg，每日2次，8周后患者IPSS评分平均值、最大尿流率(MFR)均有明显提高，剩余尿量明显减少，244例患者B超前列腺体积较治疗前显著减小。

1.3 大荨麻根甲醇提取物 研究证实，大荨麻根甲醇提取物在7 d内对前列腺上皮细胞的生长有明显抑制作用。国外有研究采用160 mg锯叶棕果实提取物和120 mg大荨麻根提取物制成的胶囊治疗BPH，其疗效与非那雄胺相似，能明显改善症状，不良反应(头痛、射精量减少等)较非那雄胺轻。

1.4 甲醇提取物 研究发现20%甲醇提取物治疗BPH效果显著，抑制率可达51.4%。20%甲醇提取物中的多糖对前列腺上皮细胞生长有显著抑制作用。符伟军等［4］采用随机对照法观察了前列康片治疗BPH的临床疗效，将BPH患者80例随机分为治疗组和对照组，疗程均为90 d。结果治疗组IPSS、生活质量评分(QOL)、Qmax明显改善且明显优于对照组，总有效率为93.3%。有学者对96例BPH患者采用舍尼通治疗，服药后IPSS平均下降7.82分、QOL下降1.58分、残余尿量减少 23.78 ml、前列腺体积(Vp)减少 1.56cm3，血压、心率无明显变化［5］。应群芳等［6］采用前列康治疗BPH，夜尿次数、残余尿量均显著下降，总有效率86.7%。

2 基础研究

英国学者的研究证实，穗花牡荆果实(VACF)提取物对反映前列腺疾病不同阶段和敏感性的前列腺上皮细胞株BPH-1、LNCaP和PC-3生长具有明显的抑制作用，可诱导其凋亡。洪寅等［7］发现桂枝水提物可明显降低BPH模型大鼠前列腺湿重与前列腺指数，显著改善前列腺病理组织学变化。刘春棋等［8］报道，葛根素可通过降低睾酮(T)和雌二醇(E2)水平治疗丙酸睾酮诱发的去势小鼠前列腺增生，认为可能机制是调节性激素平衡。补肾活血方可以缩小增生前列腺腺体体积，并抑制前列腺组织(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达，进而抑制前列腺增生［9］。QIN等［10］从凤尾草20%乙醇提取浸膏中共分离得到10余种化合物，筛选出至少3种对前列腺细胞有强效抑制作用的化合物。Liu等对灵芝醇B的药理作用进行了研究，发现其具有5-α还原酶抑制剂的作用，可与雄激素受体结合，抑制LNCaP细胞生长及腹侧前列腺增生。Steenkamp等对5种文献报道的对治疗前列腺有益的植物水提物和乙醇提取物粗品进行研究，发现乙醇提取物抑制COX-1、催化前列腺素生物合成的活性最强。何银等［11］研究发现，石榴皮提取物对丙酸睾酮小鼠BPH模型具有一定的治疗作用，其作用机制可能是抑制5α-还原酶活性及调节机体氧化应激状态。松花粉提取物具有抑制大鼠前列腺增生作用，其主要靶细胞可能是前列腺上皮细胞［12］。山绿茶总黄酮可诱导前列腺细胞凋亡，抑制前列腺增生，对其超微结构有明显的改善作用［13］。大豆异黄酮可通过调节前列腺组织凋亡基因与抗凋亡基因的表达而抑制前列腺增生［14］。强水溶性的3'-大豆苷元磺酸钠对丙酸睾酮所致小鼠BPH具有显著的拮抗作用，治疗12 d后与模型组相比，前列腺湿重及前列腺指数出现剂量依赖性降低，其机制可能为降低小鼠血清T、E2含量及T/E2比值［15］。前列腺增生时前列腺特异性酸性磷酸酶(PAP)表达水平升高，姜黄生姜醇提物低、中、高剂量均可降低幼龄SD大鼠PAP水平，中、高剂量对侧叶、背叶前列腺生长均有明显抑制作用，而对腹叶抑制仅在高剂量时明显［16］。成亮等［17］报道，参桂提取物高、中剂量组连续4周灌胃可抑制丙酸睾丸酮所致的大鼠前列腺增生，尿动力学参数明显改善(尿程延长、尿量增加、剩余尿量减少、排尿阈值压均有下降)，明显降低前列腺湿重、湿重指数、干重及干重指数。陈志强等发现，姜黄素可以抑制大鼠前列腺细胞增殖。亚麻籽木脂素各剂量均可使丙酸睾酮所致BPH大鼠前列腺上皮变薄，腺腔内分泌物减少，间质减少，血清PAP活力显著降低［18］。

3 作用机制研究

3.1 影响前列腺增生细胞凋亡与增殖 Bcl-2基因家族是公认的与细胞凋亡密切相关的调控基因，该基因家族包含两类功能相反的基因，一类是抑制细胞凋亡的基因如Bcl-2，另一类为包含bax等在内的促进细胞凋亡基因。Bcl-2和bax的表达比率失衡可造成细胞凋亡调节系统失控。增殖细胞核抗原(PCNA)近年来已成为反映细胞增殖状态的标志物。大豆异黄酮等可通过减少前列腺组织中PCNA和Bcl-2表达、上调bax表达而影响BPH组织细胞的凋亡和增殖，从而抑制前列腺增生［14］。

3.2 影响细胞生长因子水平 目前认为雄激素需通过细胞生长因子调控前列腺细胞的生长。在与前列腺增生有关的生长因子中，成纤维细胞生长因子(FGF)家族中的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和角化生长因子(KGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF)等能刺激前列腺细胞增殖，另外还有抑制生长因子TGF-β，其中bFGF为前列腺组织中的主要生长因子。非洲臀果木提取物等对bFGF引起的前列腺细胞的生长有抑制作用。大豆异黄酮可降低IGF-1、EGF、VEGF 和 bFGF 水平，提高 TGF-β 水平［19］。

3.3 抑制雄激素 ①抑制5-α还原酶:睾酮需经5-α还原酶转化为双氢睾酮(DHT)之后方能发挥其生物效应。前列康、伯泌松、荨麻提取物、灵芝醇B等具有5-α还原酶抑制剂的作用;②作用于雄激素受体(AR):舍尼通、伯泌松等可特异性阻断DHT与AR结合，收缩膀胱平滑肌，舒张尿道平滑肌。阿克替苷可通过抑制AR在前列腺上皮细胞核的表达，使AR减少，DHT与AR的结合受到抑制，从而减少了DHT在腺体内的积累，进而抑制前列腺增生;③促进性激素结合球蛋白(SHBG)合成:SHBG可抑制前列腺与雄激素的结合，降低雄激素对前列腺的作用。大豆异黄酮可促进SHBG的合成，提高细胞内与细胞外SHBG的水平，

3.4 抑制雌激素 ①抑制芳香化酶:芳香化酶是雄激素转化成雌激素的限速酶，抑制芳香化酶能减少雌激素水平。异株荨麻甲醇提取物中的石竹素、熊果酸、脂肪酸等对芳香化酶有中度的抑制作用;②调节雌雄激素水平:雌激素是前列腺纤维基质生长的刺激因子。体积较大的前列腺增生患者血E2水平也较高。前列舒通能降低FSH、LH、E2水平，升高T及T/E2比值，通过调节垂体—性腺轴功能治疗BPH［20］;③选择性雌激素受体调节作用:植物雌激素为雌激素受体(ER)部分阻断剂，剂量较大时可与雌激素受体(ER)结合，发挥弱雌激素作用;剂量较小时可竞争性结合ER从而发挥雌激素的拮抗作用。

3.5 其他 黄柏的有效成分小檗碱类，具有α1-受体阻滞作用，可消退炎症，减轻尿道阻力，从而能够增加尿流率。伯泌松在体外抑制花生四烯酸反应链的主要酶磷脂酶A2、环氧酶和脂氧酶从而抑制前列腺素和白三烯的生成，产生抗水肿和抗炎作用。异株荨麻根中的一些亲脂性成分如甾体类和酚类化合物能够抑制前列腺上Na+-K+-ATP酶活性，从而抑制前列腺细胞的代谢与生长。一氧化氮合酶(NOS)活性降低可能是BPH的年龄依赖性发病原因之一。消癃通闭胶囊可明显增加前列腺中NOS神经纤维的含量，从而松弛前列腺平滑肌的张力，改善BPH的临床症状。

近年来，植物药针对前列腺增生病因方面的实验研究取得了可喜的进展，作用机制的研究已深入到细胞和分子水平，但存在着BPH的动物模型造模方法单一、观察指标单一、研究标准欠统一、临床研究不规范等问题;对BPH的动力学因素和静力学因素研究视域和深度还不够，尚需从基因转录、蛋白表达等方面多角度、多层次地对其作用机制进行探讨。另外，目前仍然缺乏高质量、大规模、安慰剂对照的长程临床试验进一步检验植物药疗法的有效性和安全性。建立与人类BPH病因、病理类似的动物模型，优化制剂，强化及完善植物药提取工艺，制定科学合理的研究方法和疗效标准是当前研究急需解决的问题。

［1］Stephan M，Anton P，Ingrid B，et al.Medical management of BPH:Role of Plant Extracts［J］.European Association of Urology，2007.

［2］Hizli F，Uygur MC.A prospective study of the efficacy of Serenoa repens，tamsulosin，and Serenoa repens plus tamsulosin treatment for patients with benign prostate hyperplasia［J］.Int Urol Nephrol.2007，39(3):879-86.

［3］Bondarenko B，Walther C，Funk P，et al.Phytomedicine，2003，10(Suppl 4):53-55

［4］符伟军，何学酉，史立新，等.普乐安片治疗良性前列腺增生症对比研究［J］.军医进修学院学报，2008，29(1):6.

［5］林海利，郑周达，陈森期，等.舍尼通治疗良性前列腺增生的临床观察［J］.齐齐哈尔医学院学报，2009，30(18):2243-2244.

［6］应群芳，刘鑫国.前列康片治疗前列腺增生症200例疗效观察［J］.浙江中西医结合杂志，2007，17(12):762-763.

［7］洪寅，仇凤梅，金国英，等.桂枝不同提取物对大鼠良性前列腺增生的影响［J］.中国中西医结合外科杂志，2007，13(1):21-24.

［8］刘春棋，曾靖，肖海葛，等.葛根素对小鼠前列腺增生的作用研究［J］.中药药理与临床，2008，24(6):21-24.

［9］徐斌.补肾活血方对BPH大鼠前列腺组织中VEGF、bFGF表达的影响［J］.四川中医，2009，27(1):15-16.

［10］Qin Bo，Zhu DY，Jiang SH，et al.Chemical Constituents of Pteris multifidand-Their Inhibitory Effects on Growth of Rat Prostatic Epi-thelial Cells in vitro［J］.Chin J Nat Med，2006，4(6):429.

［11］何银，徐真真，冯霞，等.石榴皮提取物对小鼠实验性前列腺增生的影响［J］.中药新药与临床药理，2009，20(2):21-24.

［12］蔡华芳，罗砚曦，刘勇.松花粉提取物抑制大鼠前列腺增生作用的实验研究［J］.天然产物研究与开发，2009，21(10):465-467.

［13］盛树东，于有江，王冬艳.山绿茶总黄酮对BPH模型大鼠前列腺细胞凋亡的影响［J］.扬州大学学报(农业与生命科学版)，2010，31(4):53-56.

［14］任国峰，杨爱青，汤凌姜，等.大豆异黄酮对前列腺增生大鼠细胞凋亡与增殖的影响［J］.中国老年学杂志，2010，130(4):471-473.

［15］黄玉珊，曾靖，黄玉萍，等.3’-大豆苷元磺酸钠抗实验性小鼠良性前列腺增生的作用观察［J］.中华男科学杂志，2007，13(5):387-390.

［16］杨家庆，张志华，胡英杰，等.姜黄生姜醇提物对幼龄SD大鼠前列腺的作用［J］.广东药学院学报，2010，26(5):208-212.

［17］成亮，师军锋，高建，等.参桂提取物对实验性前列腺增生大鼠尿动力学的影响［J］.医药导报，2007，26(8):860-862.

［18］毛辉，齐淑媛，李龙英，等.亚麻籽木脂素对非去势大鼠前列腺增生的影响［J］.吉林医药学院学报，2010，30(5):14-18.

［19］任国峰，汤凌姜，杨爱青，等.大豆异黄酮对前列腺增生大鼠生长因子及受体的影响［J］.中草药，2010，41(9):14-18.

［20］段晓慧，潘晓明，肖永新.老年前列腺增生症血清性相关激素(FSH、LH、E2、T、PRL、P、T/E2)变化观察［J］.老年性科学，2009，18(1):10-13.