膀胱癌的性别差异及其主要危险因素分析

钟 浩，李 博

(山东大学附属省立医院，济南250021)

膀胱癌的一个非常显著的特点是发病率及死亡率存在明显的性别差异。与男性相比，女性膀胱癌的发病率较低，但预后差。大量研究表明，膀胱癌的发生与周围环境因素有密切关系。目前影响膀胱癌发生的主要因素包括长期吸烟、饮酒及咖啡，接触化学物质等。现将膀胱癌发生及其主要危险因素的性别差异归纳如下。

1 膀胱癌发生的性别差异

绝大多数(＞90%)膀胱癌的组织学类型为尿路上皮癌，男性发病率明显高于女性，女性发病年龄明显晚于男性;其生存率没有明显的性别差异，但肿瘤为侵袭性者女性的生存率明显低于男性。男性尿路上皮癌发病率明显高于女性的原因并不完全清楚，可能原因包括吸烟与接触工业性致癌物的方式不同，以及激素及其他生物学因素。在大多数地区，膀胱的非尿路上皮癌(如腺癌和非血吸虫性鳞癌)少见，其男、女发病率之比接近1;但膀胱血吸虫性鳞癌在中东地区常见，男性发病率高于女性，主要原因为男性接触血吸虫的风险大。

2 膀胱癌危险因素的性别差异

2.1 吸烟与接触工业性致癌物 大量研究结果表明，吸烟是膀胱癌发生的重要危险因素之一，膀胱癌的发生与吸烟总量、吸烟年限、吸烟深度等呈剂量反应关系。有报道，男性吸烟者与不吸烟者膀胱癌发病率之比为3.9∶1，女性为2.4∶1;吸无过滤嘴、焦油含量高或黑色烟草香烟者发病率高。男性吸烟的比例高于女性，接触工业性致癌物的几率高，此可能为膀胱癌发病率性别差异的重要原因。20世纪后半叶，发达国家中女性吸烟的比例逐渐接近男性，且越来越多的女性进入到传统的男性工作领域，但尽管如此，膀胱癌发病率的性别差异仍然很大，且在非吸烟或非职业性接触致癌物的人群中，男性膀胱癌的发病率约是同年龄组女性的2.7倍。有学者认为，此可能与性别的生物学特性有关，特别是与性激素和激素受体有关。

2.2 激素及激素受体 动物实验及临床研究表明，雄激素和雄激素受体(AR)与膀胱癌的发生有关。接触化学性致癌物N-buty1-N-4-hydroxybutylnitrosa-mine的小鼠中，有92%的雄性及42%的雌性鼠出现膀胱癌;AR敲除(可明显降低雄性鼠的雄激素水平)的雄性及雌性小鼠均未发生膀胱癌;而加入双氢睾酮后AR敲除的雄性鼠中有25%出现膀胱癌。近期研究还发现，AR共激活物、血小板反应素-I以及雌激素受体-β亦与膀胱癌的发生有关。上述因素在人类膀胱癌发病率性别差异中的确切作用目前尚未完全明了。近年来，有学者对激素因子在膀胱癌发生中的作用进行了大样本的临床研究。在美国的护士健康研究项目中观察了120 000例女性，经过26年(1976～2002年)随访，336例被诊断为膀胱癌，其中中青年(≤45岁)发生膀胱癌的风险明显高于老年绝经者(≥50岁)［发生率比=1.63，95%可信区间(CI)为1.20～2.23］;而月经初潮年龄、产次、初产年龄以及是否使用外源性激素与膀胱癌的发生无关。这些发现说明某些激素及其受体在膀胱癌的发生中起一定作用。另一项大样本的临床研究没有得出上述结论。该研究观察了乳癌监测论证项目中54 300例女性，平均随访时间超过15.3 a，167例被诊断为膀胱癌;绝经年龄、产次、月经初潮年龄、初产年龄以及是否口服避孕药与膀胱癌的发生风险没有明显相关性。作者认为他们的发现并不支持激素相关因子与女性膀胱癌的发生有关的假说。关于上述研究得出不同结论的可能原因，我们认为可能是后者的随访时间较短以及膀胱癌病例数较少，但亦说明激素因子在膀胱癌发生中的作用可能弱于吸烟、接触工业性致癌物等已知的危险因子。

2.3 服用含乙醇、咖啡因饮品及饮茶 越来越多的研究证实，饮酒是引起膀胱癌发病的重要危险因素之一;有报道，女性饮酒者比男性饮酒者膀胱癌发病的危险性明显增加。关于饮茶与膀胱癌关系的流行病学研究报道较多，但存在争议。国外有实验证实，绿茶及其组分茶多酚对肿瘤形成有明显的预防作用，但有关绿茶与膀胱癌关系的流行病学研究结果较少;1996年台湾地区开展的一项病例对照研究表明，当调整吸烟等因素后，饮茶可能会增加罹患膀胱癌的危险。流行病学研究结果提示，大量饮用咖啡(≥5杯/d)是引起膀胱癌的危险因素之一，因咖啡因及其代谢产物及咖啡中几种其他复合物均需经泌尿系统排泄，故理论上咖啡有致膀胱癌的作用，但没有明确证据表明其对实验动物有致癌作用。分析有关咖啡、茶等饮料与膀胱癌关系研究结果不一致的主要原因:①咖啡、茶等饮料饮用普遍，对照组与实验组间的差距减小，阳性结果较难得到;②不同人群中易感个体的比例不同;③混杂因素的影响较大。

2.4 职业因素 职业暴露是除吸烟外膀胱癌最主要的危险因素。国外有研究表明，从事橡胶、皮革、铝、理发、油漆行业的工人罹患膀胱癌的风险性增加。有学者分析了213例(2003～2004年)膀胱癌患者的资料，发现理发师及缝纫工是膀胱癌的高发人群;几个大样本病例对照和队列研究结果表明，染发剂使用(尤其是女性)与膀胱癌有关;其强调应重视染发剂第一次使用的年龄、使用频率和第一次使用后持续的时间。另外有学者研究结果支持染发剂中的芳香胺类是致癌物质的观点，并认为女性染发易患膀胧癌的部分原因可能是女性个体更易出现芳香胺类活化。有学者在研究永久性染发剂与膀胧癌关系时评价了一系列潜在的芳基胺代谢基因型/表现型(GSTM1、GSTI、GSTP1、NATI、NAT2、CYPIA2)的修饰作用。NAT2慢乙酞化者单一使用永久性染发剂与膀胱癌危险RR为2.9，NA72快乙酞化者的RR为1.3，频率和周期相关剂量反应关系与NAT2慢乙酞化呈正相关，而在NAT2快乙酞化者中没有这种关系。越来越多的研究证实，女性尤其是从事理发、皮革、油漆、橡胶工作的女性比男性罹患膀胱癌的风险更大。预防膀胱癌发病中的职业性危险因素已经成为一个新的研究热点。