抗真菌药物的临床应用现状和研究进展

韩轶群

近年来，由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的广泛使用，患者免疫系统功能受损，体内菌群失调，真菌感染的发病率和致死率呈明显上升趋势[1]。本文对抗真菌药物的临床应用以及新抗真菌药物的研究进展作一综述。

1 抗真菌药物的临床应用现状

真菌感染包括浅部真菌病和深部真菌病，凡具有杀灭或抑制真菌生长或繁殖的药物称为抗真菌药（antifungal agents)，其研究已有近百年的历史。第一代以灰黄霉素为代表，20世纪30年代末从微生物发酵代谢产物中分离得到的，第一个应用于临床，对皮肤癣菌有较强的抑制作用，但对深部真菌无效，现已停止生产和使用；另外还包括制霉菌素及两性霉素B，均属多烯大环内酯类，主要用于深部真菌的治疗。第二代为咪唑类，主要有酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑等。第三代为三唑类，包括伊曲康唑、氟康唑以及丙烯胺类的特比萘芬等。2001年上市了第一个棘白菌素类药物卡泊芬净。

抗真菌药物按结构可分为抗真菌抗生素、唑类抗真菌药、烯丙胺类抗真菌药及其它合成抗真菌药。对于浅部真菌感染（局限在角质层、鳞状黏膜或角膜），主要采用局部用药治疗，但在某些情况下（如甲癣等）还需口服给药。深部真菌感染（皮下和全身）则需全身系统用药，有时还需联合用药。近年来，深部真菌感染率显著增多，严重深部真菌感染的病死率呈上升趋势。临床目前关注的主要是深部真菌感染，应用较多的分类是根据抗真菌药物的作用机制将其分为多烯类、唑类和棘白菌素类，下面逐一进行介绍。

1.1 多烯类 多烯类是临床上应用最早的抗真菌药物，其代表性药物为两性霉素B，该药也成为目前评价新的抗真菌药物的标准对照药物。该药通过与敏感真菌细胞膜上的固醇相结合，改变细胞膜的通透性，导致细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等重要物质外漏，破坏细胞的正常代谢，抑制其生长，因而该药对大部分真性致病菌和机会性真菌病的疗效较高，尤其是毛霉菌；两性霉素B是目前唯一有确切疗效的抗真菌药物。有报道，用其治疗真菌病315例，剂量为15～50 mg/d，同时进行药敏测定，发现抑菌浓度为0.39 mg/L，而临床上2倍于抑菌浓度的剂量即可有效地控制真菌感染[2]。该类药物的优点为抗真菌谱广、抗菌活性强，缺点是不良反应危害大，包括肾毒性、肝毒性及输液相关毒性等。因两性霉素B不良反应的危害较大，脂质体包埋的两性霉素B应运而生。两性霉素B包埋后与高密度脂蛋白（HDLs）结合占优势，被肝脏摄取后，缓慢释放入血液，避免了直接造成器官损害。而且从肾小球滤过到达肾小管的数量减少，在肾小管上皮细胞膜上的聚积也相应减少，降低了肾毒性[3]。目前临床上应用的两性霉素B有4种类型,即两性霉素B去氧胆酸盐、两性霉素B脂质复合体 （ABLC，abelcet）、两性霉素 B胆固醇复合体（ABCD，amphotec，amphocil） 和 两 性 霉 素 B 脂 质 体（AmBi2some，L2AmB）。因分子量大小、包埋颗粒等的不同，药物的药代动力学与生物活性有所不同，其中L2AmB的直径小，药代动力学参数好，肝肾毒性小，临床应用也最广泛。2002年发表的一项Meta分析比较了两性霉素B与脂质体两性霉素B的疗效及毒性，发现二者在疗效方面基本相当，但后者的肾毒性较低、输液相关毒性低。但脂质体两性霉素B也存在一些新问题，如脂质体包埋后药物的理想治疗剂量如何界定，是否存在远期毒性，以及脂质体药物费用昂贵等。

该类药物还包括制霉菌素、曲古霉素、克念菌素、杀念菌素、哈霉素、那他霉素等，临床较少使用。

1.2 唑类 现有品种包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、拉夫康唑（rafvuconazole）和泊沙康唑（posaconazole）等。 该类药物的作用机制为通过抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，使真菌细胞膜合成受阻，影响细胞膜的通透性而抑制其生长，并可抑制真菌孢子转变为菌丝体。其抗菌谱和抗菌活性差异较大，部分有抗曲霉菌活性。氟康唑抗菌谱较窄，对白色念珠菌和新生隐球菌的抗菌活性较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌也无抗菌活性。伊曲康唑对酵母菌、曲霉菌和组织胞浆菌的抗菌活性较好,对镰刀霉菌活性较低，对毛霉菌感染无效。伏立康唑主要对念珠菌属（包括光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌均有较好抗菌活性，对曲霉菌疗效可达到两性霉素B水平，是各国指南中治疗肺曲霉菌病的首选药物。但对接合菌类（如毛霉菌等）亦无抗菌活性，不良反应为肝功能损害和视觉改变（约1/3患者）。Greenberg等[4]报道以泊沙康唑治疗毛霉菌感染也取得较好的疗效，是现有唑类抗真菌药物中惟一具有对毛霉菌具有抗菌活性的药物，可作为两性霉素B无效或不能耐受时治疗毛霉菌感染的替代药物。氟康唑和伏立康唑可透过血脑屏障，在脑脊液中的浓度大约为其血药浓度的60%左右，而伊曲康唑基本无效。该类药物对肝肾功能有一定影响,部分患者可能会有视觉改变,表现为视敏度、视力范围或色觉异常；另外,该类药物通过肝脏P450酶系统代谢,可能影响其它药物（如抗排异药物）的代谢或受到其它药物（如利福平）的影响，临床工作中应尽量避免与此类药物联用。

1.3 棘白菌素类 棘白菌素类包括卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净等，代表药物为卡泊芬净。这类药物可以特异性地抑制β （1，3）-D-葡聚糖的合成，从而破坏真菌细胞壁的完整性，导致真菌细胞壁的通透性改变、渗透压消失，最终使真菌细胞溶解。人类体细胞的细胞壁中不含有β（1，3）-D-葡聚糖的成分，此类药物在人体内的毒性反应的可能性要远远低于其它抗真菌药物。该类药物对很多耐唑类药物的真菌具有良好的抗菌活性，且药物与唑类无交叉耐药性，是抗真菌药物联合用药的一个基础药物，并同其它抗真菌药有协同作用和增效作用。该类药物对肝肾功能无明显影响，对肝脏P450酶无影响，耐受性好，具有低毒高效的临床效果。对一般情况较差，存在肝肾功能不全的真菌感染患者，尤其适用。从药代动力学看，该类药物半衰期长，卡泊芬净半衰期为9～11 h，阿尼芬净为40～50 h。卡泊芬净除对隐球菌、接合菌等无效外，对各种念珠菌（包括对唑类药物耐药的光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等）、曲霉菌、组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌均有较好抗菌活性，对肺孢子菌感染也有一定的治疗作用[5]。美国感染性疾病学会（IDSA）推荐卡泊芬净可作为治疗念珠菌血症的一线药物，对于慢性播散性念珠菌病、念珠菌心内膜炎以及黏膜念珠菌病，卡泊芬净也是重要的替代治疗药物。对于侵袭性曲霉菌病，卡泊芬净是重要的挽救性治疗药物，可用于一线药物治疗失败或不能耐受的患者。2004年在Drugs发表的一项研究表明，在用于粒细胞减少发热患者的经验性抗真菌治疗时，卡泊芬净的临床疗效与两性霉素B相似，但不良反应更为少见[6]。由于卡泊芬净具有较广的抗真菌谱和良好的耐受性，可用于经验性抗真菌治疗，是已获美国食品药品管理局（FDA）批准的少数抗真菌治疗的药物之一。在2007年ECIL21发布的针对合并粒细胞减少的恶性肿瘤患者的经验性抗真菌治疗方案中，卡泊芬净获得了A级推荐。米卡芬净 （Micafungin）由日本藤泽公司开发，于2002-12在日本上市，2005-03通过美国FDA认证，当时仅被批准用于治疗食管念珠菌感染、骨髓移植及AIDS患者中性粒细胞减少症的预防治疗[7,8]。它是一种新型的半合成抗真菌药，不仅对念珠菌属和曲霉菌属具有良好的抑菌活性，同时对唑类和两性霉素B耐药的菌株也有抑菌活性。米卡芬净表现出很好的临床耐受性，目前也没有明显的不良反应和毒副作用的报道，对儿童也可使用，临床应用前景良好。米卡芬净的缺点是对新型隐球菌、丝孢酵母菌、阿氏丝孢酵母菌和镰刀菌无抗菌活性，口服生物利用度低，而它的价格也可能会限制它的使用。另外，真菌同细菌一样,也存在生物被膜问题。已有多项试验证实，卡泊芬净其在治疗浓度范围内时能抑制体外和动物体内白色念珠菌形成生物被膜[9,10]，米卡芬净也有类似作用[11]。

从目前临床应用来看，两性霉素B及其脂质体的抗菌谱最广；其次是卡泊芬净，除对隐球菌、镰刀霉菌等疗效较差外，对其它临床常见真菌均有较好的抗菌作用；伊曲康唑和伏立康唑对念珠菌的抗菌活性优于氟康唑，对氟康唑耐药的念珠菌也有较强的抗菌活性，二者均有抗曲霉菌活性，但对接合菌（如毛霉菌）感染均无效；氟康唑对部分念珠菌有效，对近平滑念珠菌、光滑念珠菌以及克柔念珠菌疗效差，对曲霉菌和接合菌无抗菌活性。就安全性而言，卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑与两性霉素B相比较，毒性较低，卡泊芬净最为明显。从药物之间的相互作用看，两性霉素B和卡泊芬净的代谢与细胞色素P450酶无关，对其它药物的代谢影响不大；而唑类药物则相反，对其它药物的代谢有影响。

相关研究表明，对于危及生命的侵袭性曲霉菌病患者或标准治疗失败的侵袭性曲霉菌病患者，两性霉素B脂质制剂+棘白菌素类药物或具有抗曲霉菌活性的三唑类药物+棘白菌素类药物等联合治疗方案逐渐成为新的选择，但其有效性尚需临床大样本的随机对照试验进一步证实。

2 抗真菌药的最新研究进展

目前各国的研究进展较快，主要体现在以下几方面。

2.1 多烯类 近年报道的研究中的多烯类药物有高轮烯（takan awaene）、3841 H1、H3、AB023、AB400与 TPU-0043等近10种，其中七烯大环内酯类3874 H1与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B[12]。此外尚未见抗菌活性与毒性明显优于两性霉素B者。经过改良的两性霉素B脂质体的肾毒性明显减少，目前毒性更小的两性霉素B脂质纳米球（NS-718） 正在研究中[13]。 脂质体制霉菌素（1iposomal nystatin，Nyotran）能保持制霉菌素的抗真菌活性，明显降低毒性，欧美等国正在进行Ⅲ期临床试验[13，14]。

2.2 唑类 目前正在研究开发中的唑类抗真菌药物较多，简要介绍以下几种。Posaconazole（Sch-56592）由先灵葆雅公司开发，抗真菌活性超过氟康唑，并对曲霉菌有效，能较好透过血脑屏障，可口服给药。Saperconazole（R-66905）由美国强生公司开发，以二氟苯基代替伊曲康唑的二氯苯基，亲脂性强，对着色霉菌、隐球菌、曲霉菌等有杀菌作用，半衰期20h。由德国拜耳公司开发的Bay R 3783，抗真菌活性优于伊曲康唑，低于两性霉素B。由罗氏研发的RO-098557,抗真菌谱广，对曲霉菌、毛霉菌亦有很强作用。Uriach&Cia公司开发的UR-9825，抗真菌活性与伏立康唑相似，已进入Ⅱ期临床研究[13-16]。

2.3 棘白菌素类 经过结构的修饰，已进入临床试验的品种有：西洛芬净 （cilofungin，LY-121019）与阿尼芬净（anidulafungin，LY-303366）等。西洛芬净水溶性极低，毒性较大，已终止开发[16]。阿尼芬净对曲霉菌属有较强作用，抗念珠菌属活性大大高于两性霉素B、氟康唑及依曲康唑，口服后消除半衰期长达30h，已进入Ⅲ期临床试验[17]。此外，FR-901469抗念珠菌与曲霉菌活性更强，但对新型隐球菌无作用，水溶性好，正在进行结构修饰方面的研究[18]。

真菌细胞也属于真核细胞，与哺乳动物相同，但肯定有所区别，随着科学技术的进步，通过广大科研人员的不懈努力，发现不同的作用靶位，筛选出选择性更理想的抗真菌药物。此外，中草药的抗真菌活性越来越受到关注，寻找和利用药用植物中天然抗真菌活性成分为母体，设计新型抗真菌药物也是一个方向[19]。抗真菌药物的发展方向应该是：高效、低毒、高选择性、低成本、使用方便。

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