放射性肺损伤的研究进展

侯如蓉 郦守国 林志安 综述 王效民 审校

目前，70% ～90%的胸部肿瘤患者需要接受放射治疗［1］，但是，在放射治疗过程中，通常会引起放射性肺损伤，是胸部肿瘤放疗后最常见的并发症［2］。临床一般表现为早期的放射性肺炎和后期的放射性肺纤维化2种现象，现综述如下。

1 放射性肺损伤的发病机理

放射治疗的生物效应主要是DNA损伤所致。DNA的损伤可以是光子、电子、质子、中子等带电或不带电辐射粒子与DNA链发生直接作用，也可以是这些辐射粒子与其他物质尤其是水相互作用产生自由基，自由基再损伤DNA，称为间接作用。

放射性肺损伤不仅仅是单一因素损伤的结果，而是1个由多种因素共同存在，相互影响，综合调控的复杂过程。由于研究的角度不同，关于其发病机理产生了多种学说，其中认可度较高的主要包括以下几个方面。

1.1 细胞因子学说

研究表明，可能导致肺组织纤维化的细胞生长因子包括:肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、纤维母细胞生长因子 β(fibroblastic growth factor-β，FGF-β)、转化生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)等。有学者［3，4］认为，放射性肺纤维化有1个前炎症因子和前纤维化因子链锁反应过程，这些因子刺激成纤维细胞增生，促进胶原基因启动，从而形成纤维化。TGF-β是目前公认与放射性肺损伤的发生和发展关系最密切的介导因子。

1.2 血管纤维化过程

毛细血管内皮细胞是放射性肺损伤最重要的靶细胞之一。血管内皮细胞的形态变化主要是血管内皮细胞空泡化，以致阻塞管腔，细胞破裂、脱落，造成毛细血管的栓塞。血管内皮细胞能合成前列环素(PGI-2)、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)、血浆素源激活因子(PLA)等，照射后PGI-2、PLA和ACE降低，直接削弱纤溶能力。

1.3 自由基与放射性肺损伤

研究发现吞噬细胞受炎性分泌物刺激后产生的过量自由基，是导致肺组织脂质过氧化损伤和刺激成纤维细胞增殖的重要原因。有学者［5，6］发现曲克芦丁能明显地清除细胞产生的活性氧自由基，对O-离子的清除率高达78.1%。

1.4 肺Ⅱ型上皮细胞损伤学说

肺Ⅱ型上皮细胞是肺组织细胞中对射线最敏感的细胞之一，它在肺受放射后最早出现形态学变化，并在放射后6个月内持续存在损伤变化。放射后肺Ⅱ型上皮细胞的异常变化，可能使其分泌的前列腺素 E2水平降低，对成纤维细胞的抑制减少，从而使成纤维细胞增生［7］。

2 放射性肺损伤过程中细胞因子的动态变化

肺部组织受照射后肺泡细胞、纤维细胞、肺泡巨噬细胞产生和分泌大量细胞因子，包括可能致纤维化的 TNF-α、FGF-β、TGF-β、表皮生长因子(EGF)、白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、血小板衍生性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、巨噬细胞生长因子(MFGF)和纤维连接素(fibronectin)等。

2.1 TGF-β

TGF-β在正常组织的损伤修复和纤维瘢痕形成中有重要作用，它能刺激成纤维细胞基因活化，促进胞外基质合成，抑制基质降解，从而合成大量胶原等等。而它在引发放射性损伤中的作用是在1990年由Anseher等［8］在1个小鼠的肝脏模型中首次发现。1992年Rubin等［9］首次发现了TGF-β在放射线引起的肺损伤中的作用。

Hakenjos等［10］发现4 Gy剂量的照射即能使TGF-β量增加60%，又能使纤维母细胞向成熟纤维细胞转化，两者的比例由原来的0.8升高至3.0。而经过TGF-β抗体的作用使纤维母细胞的活性以及纤维母细胞向成熟纤维细胞的转化受到抑制，证明了TGF-β在触发放射性肺炎和晚期肺纤维化中起重要作用，放射性肺纤维化本质上是一系列的细胞因子信号转导过程。

Mattos等［11］采用C57BL小鼠7 Gy全胸照射，以确定照射后肺内潜在的和激活的TGF-β的定位，以及是否因为放射线的作用激活了肺内潜在的TGF-β的作用，并引起胶原纤维的分化。在照射后1天，TGF-β的活性不明显，微弱而潜在。照射后14天，在支气管上皮以及肺泡上皮处TGF-β的活性明显增强。在综合大量研究结果后可以发现，肺内巨噬细胞，肺泡上皮细胞和支气管上皮作为TGF-β的主要来源在产生放射性肺损伤的一系列复杂变化中可能起到重要的作用。

另据随机研究证实，TGF-β抗体对于先天性肺纤维化有确切的疗效，几个开放性试验(切尔诺贝利的幸存者，肿瘤放疗患者)证实，TGF-β抗体对于放射性皮肤纤维化有作用。对于系统性硬化，TGF-β抗体可以降低硬化基部真皮的胶原合成。

2.2 其它细胞因子及活性分子

虽然TGF-β在纤维化形成过程中的作用十分强大但并不是孤立的，其他细胞因子(如 TNF-α、PDGF-BB、IL-1、IL-6)以及其它活性因子(如VCAM-1、CD13)与TGF-β发挥协同作用，共同参与纤维化的形成。

肿瘤坏死因子TNF-a具有聚集炎症细胞，刺激胶原增殖，介导细胞凋亡和细胞坏死的作用，血小板源生长因子PDGF对成纤维细胞具有强烈的趋化作用和致有丝分裂活性。有学者检测了肺纤维母细胞PDGF受体的表达，与对照组相比，照射组大鼠肺纤维母细胞对PDGF的趋化反应明显升高。通过碘125标记的纤维母细胞的PDGF，BB也主要是由PDGF-BB来更新。通过卡斯查德分折发现PDGF-BB的数量及其与受体的结合力均较对照组明显增高［11］。这些结果表明，PDGF-RB的过度表达导致了PDGF-BB效应的放大，从而对成纤维细胞产生趋化作用，导致成纤维细胞有丝分裂与聚集，从而与放射性肺纤维化的发生有关。

血管内皮细胞黏附因子Ⅰ(VCAM-Ⅰ)是1种细胞黏附蛋白，Epperly等［12］应用免疫组化检测发现了小鼠接受照射后基质细胞增生，内皮细胞迁移，支气管肺泡巨噬细胞增殖，同时发现在100天后至死亡时有血管内皮细胞黏附因子Ⅰ(VCAM-I)和胞间黏附分子Ⅰ(ICAM-Ⅰ)的上调，并逐渐增高，证明在放射损伤晚期纤维化形成与细胞间支持黏附分子增生之间的关系，提出治疗后期纤维化的干预靶点应该是肺内血管内皮细胞。

CD13是细胞表面的1种糖蛋白，广泛分布于哺乳动物细胞，对T细胞具有趋化活性。对大鼠全胸15 Gy单次放射后4周的肺泡灌洗液中发现，与对照组相比，CD13的活性明显增高，在第2周、第4周发现肺泡巨噬细胞氨基肽酶的活性增高。Westen杂交发现肺泡巨噬细胞的CD13/氨基肽酶N蛋白表达于第4周增高。这些研究证明在淋巴细胞介导的肺泡炎中，CD13/氨基肽酶N蛋白起了重要的作用。

综合实验研究和临床观察，我们可以肯定的是射线引起的细胞因子作用失衡在肺纤维化发生中的重要作用。细胞因子作用的主要效应靶细胞涉及肺泡上皮(主要是Ⅱ型上皮)，肺内巨噬细胞、支气管上皮、基质细胞等各种细胞。此外，电离辐射产生的肺组织内自由基增多，导致肺组织脂质过氧化损伤等也是促成放射性肺损伤产生的因素。

3 放射性肺损伤的治疗

当前，国际上主要采用激素类、抗氧化剂、细胞因子等防护药物来治疗放射性肺炎［5，6］，尽管这些药物治疗放射性肺炎具有一定效果，但不良反应较大，不宜作预防性给药或长期使用。国内，主要采用中药治疗放射性肺损伤，但是，各种中医疗法的差异性较大，疗效也参差不齐，且其中的机理不明确。最新的研究还表明，曲克芦丁对部分肿瘤细胞的增殖具有明显的抑制作用，在未来甚至可能成为新型的抗癌药物。目前临床上主要用于闭塞性综合征、血栓性静脉炎、毛细血管出血等症治疗［13］。Maurya等［14］在对荷瘤小鼠的动物模型的研究时发现，给予曲克芦丁能保护细胞DNA免受放射性损伤，并发现只保护正常组织，对肿瘤组织没有保护作用。当前对曲克芦丁的研究主要集中于其在心脑血管疾病中的作用机制，少有曲克芦丁对放射性肺损伤保护作用的报道，值得进一步研究。

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