糖化血红蛋白与糖尿病并发症相关性的研究进展

袁 岩,顾海军,钱燕宁

(1.江苏省常州市第一人民医院麻醉科,江苏常州,213003;2.南京医科大学第一附属医院麻醉科,江苏南京,210029)

糖尿病是由多种病因共同作用而引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征,已是严重威胁人类健康的公共卫生问题。因此,加强糖尿病的诊断、监控和并发症的防治具有非常现实而重要的临床意义。糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)是一个评估糖代谢状况的重要检测指标。美国糖尿病协会(ADA)已将其作为糖尿病的诊断标准和控制血糖的金标准。本文对HbA1c的基本概念及其与糖尿病并发症的相关性作一综述。

1 HbA1c作为糖尿病诊断指标之一的临床意义

1997年ADA专家委员会就考虑到HbA1c用于诊断糖尿病会优于血糖[1],但由于当时HbA1c检测尚缺乏标准化方法,未推荐用于糖尿病的诊断。2003年ADA专家委员会在修订空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)及餐后血糖(postprandial blood glucose,PBG)诊断标准时再次提出是否采用HbA1c作为糖尿病诊断标准,但当时众多国家尚未开展测定HbA1c工作,HbA1c测定方法亦未标准化,故最终认为HbA1c还仅适用作糖尿病治疗的监控。近年来,随着HbA1c检测国际标准化工作的进展,以及HbA1c在糖尿病诊断中的优势(合理性、敏感性、特异性较高以及循证医学证据等),2010年ADA终于在糖尿病诊断标准中将HbA1c作为新的诊断标准之一,切点为6.5%[2]。

1.1 监控糖尿病病情时,检测HbA1c指标的优点

HbA1c由血红蛋白与糖类(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1,6-二磷酸果糖)经非酶促反应结合生成;其合成过程缓慢且不可逆,不受血糖浓度暂时波动的影响。它积累并持续于红细胞120天生命期中,合成速度与红细胞所处环境中糖的浓度成正比。因此HbA1c测定值能够反映测定2～3个月内平均血糖水平,其百分点越高表示血糖与血红蛋白结合越高,糖尿病病情越重[3]。目前糖尿病的实验室检查主要有4方面,分别是葡萄糖水平(血、尿、糖耐量)检查、胰岛素及C肽检查、HbA1c检查以及糖尿病相关抗体检测。血糖、尿糖及HbA1c都是反映糖尿病血糖控制情况的指标,血糖和尿糖只能反映即刻或短期的血糖水平,提示患者当时的身体状况,并不能作为评价长期血糖控制程度的指标。相比较之下,HbA1c在糖尿病诊断和血糖监控方面有较大优势,它不受患者当时生理状况的影响(无论是否处在应激状态、是否空腹等)。

1.2 HbA1c在糖尿病诊断和鉴别诊断中的作用

HbA1c在糖尿病诊断中的作用已得到了公认,其在糖尿病的鉴别诊断中也起到特殊作用。在非应激状态下,根据血糖或糖耐量实验(oral glucose tolerance test,OGTT)发现高血糖时诊断糖尿病或许不难,但在应激情况下(如创伤、妊娠、急性心肌梗死、脑血管意外等),应激性高血糖也会过高、还可伴有糖尿。此时需要鉴别诊断是短暂的生理反应还是糖尿病患者胰岛β细胞功能受损后的高血糖?正常人生理性应激后不会引起持续性高血糖[4],HbA1c水平不高。即使是无症状性糖尿病或糖耐量异常(impaired glucose tolerance,IGT)患者的血糖也会长期增高、导致HbA1c增高。因此,在这样的情况下HbA1c水平能够起到鉴别是否糖尿病的作用。

1.3 HbA1c在糖尿病治疗和监控中的作用

目前,HbA1c已作为糖尿病患者血糖水平监控的金标准[5-6]。FPG和PBG只是当时瞬间的血糖水平,不代表被检测者在某一时间阶段内的血糖控制情况,HbA1c反映2～3个月血糖的平均水平,它不受偶然一次血糖升高或降低的影响,故可以用HbA1c水平衡量过去一个时间阶段内血糖控制的水平。

HbA1c可用于预估糖尿病的临床治疗效果和监测糖尿病治疗的适应性,故其可以作为糖尿病的普查和健康检查的项目。非糖尿病患者的HbA1c的水平为4%～6%,糖尿病患者如能将HbA1c水平降低至8%以下,糖尿病的并发症将大大降低,如果HbA1c>9%,说明患者持续性高血糖,会发生糖尿病肾病、动脉硬化、白内障等并发症,并有可能出现酮症酸中毒等急性并发症。

2 HbA1c与糖尿病并发症的相关性

早在20世纪,美国1型糖尿病控制及并发症实验(DCCT)[7]和英国2型糖尿病控制与并发症关系研究(UKPDS)[8]表明:良好的血糖控制可以预防及延缓糖尿病慢性并发症的发生发展。由于HbA1c是糖尿病患者血糖水平监控的金标准,因此,HbA1c水平与糖尿病并发症有着密切的相关性。

2.1 HbA1c与血脂

近年来,许多研究者对糖尿病患者的HbA1c与血脂的关系进行了研究。有研究表明[9]:脂代谢异常为2型糖尿病及其并发症的原发性病理生理过程。陈红涛等[10]分析比较了HbA1c与血脂各项指标的相关性,得出了HbA1c与总胆固醇(total cholesterol,TC)存在正相关,与甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)关系不明显的结论。柳婉琼等[11]在110例患者中发现:HbA1c与TG、TC呈正相关。张腊梅等[12]分析比较了2型糖尿病患者的HbA1c达标组与不达标组的血脂浓度,得出了2型糖尿病HbA1c达标可以明显提高 TG、LDL-C的达标率,对TC、HDL-C异常也有所改善。由此可见:HbA1c与血脂存在相关性,降低HbA1c对控制患者血脂水平具有积极意义。

2.2 HbA1c与糖尿病周围神经病变(DPN)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病患者最常见的并发症,据统计发病率高达60%～90%,其发病机制尚不十分清楚,目前多数学者认为DPN的发生与代谢、血管自身免疫、氧化应激等异常及神经体液生长因子缺乏有关[13]。分析其原因,一方面是由于糖代谢紊乱、高血糖导致神经内葡萄糖、果糖升高,神经内山梨醇糖升高,引起神经细胞内渗透压升高,细胞肿胀、变性,导致神经脱髓鞘样改变,从而影响神经传导,出现周围神经系统改变;另一方面,糖尿病的微血管病变导致神经内皮血管阻力升高,神经血流下降,神经内皮缺氧,从而导致神经轴突变性、影响神经传递系统。有学者对HbA1c与DPN的关系进行研究分析,向丽等[14]研究表明,糖尿病病史越长、HbA1c水平越高,周围神经传导速度越慢、神经病变越重;杜一平等[15]研究发现,糖尿病患者HbA1c降低后的心率变异性增高,提示支配心脏的自主神经功能受损可部分恢复。凌丹芸等[16]研究报道,除年龄和血压外,其他自主神经病变的影响都与血糖有关,进一步证实控制血糖是预防糖尿病并发症的首要因素。因此控制HbA1c不仅可以减缓糖尿病患者的DPN发病及进展,还可促使部分受损神经的功能恢复。

2.3 HbA1c与心脑血管疾病

糖尿病是一种全身性疾病,可引起全身组织及器官的病变,尤以全身微血管的病变最为突出,其严重程度与病史的长短及血糖升高程度有关[17]。其心脑血管并发症是糖尿病患者致残、致死的主要原因。已有研究表明[18-20],HbA1c升高反映了血管内皮受损程度,并与糖尿病患者心脑血管疾病的发生呈水平相关。而糖尿病大血管并发症则是以动脉粥样硬化为病理基础,两者存在着共同的炎症反应基础[21]。

关于HbA1c与冠心病的关系已越来越多地受到国内外研究者的重视。不少研究和临床试验结果都表明降低HbA1c浓度能显著减少冠心病的发生。在针对2型糖尿病的美国前瞻性糖尿病研究中[22],HbA1c每减少1%,糖尿病患者心脏事件的风险就减少14%,外周血管疾病下降43%。Selvin等[23]对糖尿病患者HbA1c与心血管关系的荟萃分析中发现:2型糖尿病患者HbA1c水平每升高1%,并发冠心病和卒中的风险就相应增加18%,1型糖尿病也存在类似的关系;独立于其他已知的心血管风险因子。心脑血管与HbA1c的关系也得到了欧洲癌症与营养协会前瞻性调查(EPIC)的证实:Khaw等[24]对10232名年龄在45～79岁之间的糖尿病患者进行了6年的研究,他们仔细分析了HbA1c的数值与继发心血管病之间的关系,在将收缩压、早期心梗和卒中等因素并进行校正后,发现当HbA1c水平高于5%时,每增加1%,继发心血管病的风险就升高21%。HbA1c水平和总死亡率之间也发现相似的联系(HbA1c每升高1%,男性死亡率升高22%,女性死亡率升高28%)。更值得注意的是,当把糖尿病和HbA1c加入回归分析模型中时,只有HbA1c(而非糖尿病)仍然是心血管疾病或死亡率有意义的预报因子。国内亦有研究显示[25]:HbA1c水平与糖尿病并发冠心病及其严重程度密切相关,其水平降低有益于冠心病的发生率的下降。

糖尿病是缺血性脑卒中的危险因素,它不仅能引起微血管病变,也可以引起大血管病变,这些病变导致动脉粥样硬化和微循环障碍,从而促发缺血性脑卒中[26]。Kizer等[27]研究了1691例伴有糖尿病而不伴有心血管疾病的美国印第安人HbA1c与卒中之间的关系(平均随访9.2年),结果发现:在校正了年龄、性别、血脂、吸烟等协同变异因素后,HbA1c与卒中发生危险因素显著相关。Kyoko等[28]对32726名(9558男性和23168名女性)40～79岁日本志愿者进行为期6年的调查研究,结果表明当HbA1c>6%时,出血性卒中的发生率无显著增加,但缺血性卒中的发生率显著增高,UKPDS研究的数据[22]也显示HbA1c确实与脑卒中发病有关,在伴有2型糖尿病的芬兰人中发现,入组患者的HbA1c升高是首发缺血性卒中的强烈预警信号,强度高于其他经典的危险因素。国内也有诸多文献报道[29]:HbA1c越高,神经功能缺损程度越重,且疗效和预后也越差,同时HbA1c在鉴别脑卒中早期血糖增高原因的应用上具有重要的价值。在2008年北京召开的AHA2007学术年会精髓及全球心血管疾病防治进展中,戚文航指出HbA1c每下降1%,心肌梗死风险下降14%,卒中风险下降12%,由此可见,心脑血管并发症是糖尿病患者致残、致死的主要原因,控制HbA1c可降低此类疾病的发生和改善其预后。

3 检测HbA1c水平对糖尿病病人麻醉管理的意义

从Cohort数据库选取1474例非糖尿病患者行心脏手术的资料进行一项回顾性分析[30],其分析结果表明,患者术前如果HbA1c水平高于6.0%,则术前空腹和术中血糖高峰值明显高于HbA1c水平正常者,其发生急性肾功能损伤的风险增加,是术后早期(30天内)死亡率增高的独立风险因素。Moitra等[31]对244例行择期非心脏手术成年Ⅱ型糖尿病患者的HbA1c水平与术前和术后血糖水平之间的关系进行了前瞻性研究,对年龄、性别、种族和体重指数、手术种类和时间进行单因素或多变量回归分析,结果发现HbA1c水平是预测术前和术后即刻血糖控制水平的可靠生物学标志。

有鉴于此,2010年ADA指南建议对于治疗达标(血糖控制稳定)患者每年至少进行两次HbA1c检测;对更改治疗方案或血糖控制未达标的患者每季度进行一次HbA1c检测;在需要决定改变治疗方案时可适时检测HbA1c。该建议还认为将HbA1c控制在7%左右甚至更低,能降低微血管和神经病变等并发症的发生风险;新诊断的糖尿病患者当年将HbA1c控制在7%左右或以下,将减少后期发生大血管并发症的风险。对糖尿病病史多年、血糖仍难达标者,降低HBA1c的目标不宜太严。

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