甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致白细胞减少症60例临床观察

曹长春

(南京鼓楼医院集团宿迁市人民医院内分泌科,江苏宿迁,223800)

甲巯咪唑(MMI)是治疗甲状腺功能亢进症(简称甲亢)的主要药物之一,最常见的副作用是血白/粒细胞减少[1]。2008年1月～2010年1月于本院门诊治疗的甲亢患者716例,对采用MMI治疗后出现白细胞减少者60例进行回顾性分析,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

60例患者均为本科就诊患者,其中男27例,女33例,年龄21～63岁,平均42.5岁,病程1个月～8年。所有患者均有不同程度甲状腺毒性症状、甲状腺肿大、突眼症等。检测 TT3、TT4、FT3、FT4、TSH 、TRAB、TMAB、TGAB、甲状腺彩超及心电图等。均符合甲状腺功能亢进症(GD)的诊断标准。排除桥本甲状腺炎、亚甲炎、产后甲状腺炎、药物性甲亢、HCG相关性甲亢等。口服MMI前,均进行血常规、肝肾功能、血糖、血脂、电解质等检查,指标正常者给予口服药物治疗。

1.2 方法

60例患者中,初始给予口服MMI 10 mg,3次/d者52例 ;15～20mg,3次/d者8例 。所有患者发现白细胞减少后立即停服,常规给予口服维生素B1、利可君、泼尼松及中药益血生胶囊等;病情严重者,使用重组人粒细胞集落刺激因子300～400 μ g/d,皮下注射,1次/d,连续3～7 d,共9例,以刺激骨髓增生和白细胞释放到外周血中。同时给予抗生素预防感染。必要时可加用丙种球蛋白。

1.3 观察指标

出现白细胞减少时患者伴随的其他症状,以及症状发生率;发生白细胞减少患者的特点。

2 结 果

2.1 临床伴随表现

60例患者在开始治疗数天至6周时间里出现白细胞减少的同时还伴随着药物的其他副作用,如乏力60例(100%),发热15例(25.0%),咽喉疼痛40例(66.7%),食欲缺乏33例(55.0%),瘙痒18例(30.0%),肝损 12例(20.0%)和低钾5例(8.3%)等。

2.2 实验室检查

外周血白细胞0.1×109～4.0×109/L,平均2.2×109/L,中性粒细胞总数0.1×109～1.5×109/L,平均0.99×109/L。本组中粒细胞缺乏者共5例,其中1例行骨髓检查,粒系受抑制,其他未受影响。

2.3 白细胞减少的补救

60例患者发生白细胞减少时间均在服药治疗第1～6周内,其中 30%(18/60)发生在第1～2周;41.7%(25/60)发生在治疗的2～4周;28.3%(17/60)发生在治疗后4～6周;全部患者(60/60)均发生在服MMI15～30 mg/d治疗阶段,初次使用MMI者占93.3%(56/60)。60例患者中有6例(10.0%)因粒细胞缺乏改用131I治疗;25例(41.7%)患者经升高白细胞治疗1周后白细胞计数≥4.0×109/L,中性粒细胞计数≥2.0×109/L;28例(46.7%)治疗2周后逐渐恢复正常;1例(1.7%)治疗4周恢复正常。总有效率为 98.3%(59/60)。

3 讨 论

3.1 MMI致白细胞减少症的机制

MMI引起的粒细胞缺乏可发生在服用MMI后数小时至数年,但大多数发生在服药后的3个月内,尤其是服药后的 3～4周,发生率为 0.1%[2]。MMI引起粒缺的发病机理目前尚不清楚,现有以下几种解释:①过敏反应所致。常表现为突然发生,或有其它药物过敏史,第2次用药更易发生。本组资料中有4例患者服MMI4周出现皮肤瘙痒伴皮疹,此患者支持该观点;②药物中毒。MMI对骨髓的细胞毒作用,选择性抑制骨髓粒细胞生长,影响其核酸代谢,有时甚至可同时抑制红细胞、血小板生成,导致再生障碍性贫血。其病情严重程度与剂量有关。本组患者白细胞减少均发生在使用MMI 30 mg/d阶段,且用药前血常规检查均正常,其中1例骨髓检查提示粒系受抑;③药物致免疫损伤。药物作为半抗原与患者白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而成全抗原,刺激机体产生引起粒细胞凝集的抗体IgG、IgM,或形成免疫复合物,使骨髓造血细胞破坏或成熟受阻,也可直接破坏成熟粒细胞;④可能与遗传易感基因有关[3]。国外研究发现[4]服用MMI后发生粒细胞缺乏的甲亢患者,HLA-DRB1＊08032基因阳性率明显高于服药后白细胞计数正常的甲亢患者及正常对照。近来研究表明,Graves病白细胞减少患者与HLA-DRB1＊08及HLA-DRB1＊15基因频率显著增加、HLADRB1＊07基因频率降低有关[5],提示服用抗甲状腺药物后是否发生白细胞减少或粒细胞缺乏还与遗传易感性有关。临床上并非所有口服MMI治疗甲亢者均出现白细胞减少,此点间接支持该观点。

3.2 重视甲硫脲类抗甲状腺药物致白细胞减少副作用

口服MMI治疗甲状腺功能亢进症最常见的副作用是白细胞减少,其发生率26%左右,严重到粒细胞缺乏症的,国内外报道其发生率为0.1～0.2%,甚至有死亡病例的报道[6]。因此,应用该类药治疗甲状腺功能亢进症时,应密切观察白细胞的变化。本组41.7%患者白细胞减少发生在用药1个月左右,口服MMI 30 mg/d治疗阶段,提示白细胞减少的发生与MMI用量有关。如停止口服MMI同时予以升高白细胞的药物及加强营养等治疗,96%的患者白细胞数可以升到正常范围内,此时可以改用其他抗甲亢药物继续抗甲亢治疗,患者可获得满意的疗效。但仍有4%的患者经以上治疗同时停服MMI白细胞数不能升至正常范围内,或者改用其他抗甲亢药物治疗,白细胞一直不能维持在正常范围的,建议给予其他治疗方案如131I治疗或手术[7]等。本组有1例患者出现骨髓粒系受抑制,需常期口服升高白细胞药物。因此,外周血白细胞的监测十分必要。笔者建议在治疗后的最初3个月内每周监测血常规不少于1次。

3.3 对策

在MMI治疗甲亢期间,一旦发生白细胞减少症,应停药,并予以升白细胞口服药物如口服维生素B1、利可君、泼尼松及中药益血生胶囊治疗,治疗一周左右复查外周血象,若白细胞数升至正常范围,可改用其他抗甲亢治疗药物如丙硫氧嘧啶等继续治疗,若患者经调整治疗方案仍不能使白细胞维持在正常范围者应改选131I或手术方式治疗甲亢[8-9]。当发生粒细胞缺乏时,应隔离治疗,作骨髓检查,及时予以重组人粒细胞集落刺激因子治疗;如果同时合并严重感染可加用大剂量丙种球蛋白,病情平稳、白细胞恢复正常后,可选用131I或手术治疗甲亢。本组在治疗中观察到,在中性粒细胞降至0.5×109～1.0×109/L时,即可使用重组人粒细胞集落刺激因子100～300 μ g/d,每日1次,皮下注射,可加快白细胞上升速度,而不一定要等粒细胞缺乏时(≤0.5×109/L)才使用,以避免严重情况出现。

[1] 芮耀成.现代药理学[M].北京:人民军医出版社,1999.863.

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[6] 张淑霞,刘新权.甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进致粒细胞缺乏症4例[J].陕西医学杂志,2008,37(6):767.

[7] 陈 凌,高燕燕,张俊生,等.复方甲巯咪唑软膏经皮给药治疗甲亢机理的初步研究[J].山东医药,2008,48(7):98.

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