对抗精神病药不良反应敏感者1例

乔 颖 曹歆轶 盛建华

·病例报告/Case RePort·

对抗精神病药不良反应敏感者1例

乔 颖 曹歆轶 盛建华

1 病例简介

患者，女，18岁，因“猜疑、耳闻人语4月，加重1周，总病程7年”第2次住院。患者2003年3月起病，表现为猜疑被害，曾在当地医院住院，诊断精神分裂症，予以氯氮平治疗，最高剂量为125 mg/d,用药后第4周出现粒细胞下降（白细胞2.7×109/L,中性粒细胞1.24×109/L）,而自动出院。此后患者在当地医院门诊换用其他抗精神病药，均在小剂量（氟哌啶醇2 mg/d,奋乃静8 mg/d,利培酮2 mg/d,阿立哌唑5 mg/d）时就出现肢体扭转，以上药物从服用至出现锥体外系不良反应的时间家人无法提供。2003年6月因出现消极行为，而首次住上海精神卫生中心院，诊断精神分裂症，予以氯丙嗪治疗。患者在住院期间服用氯丙嗪两周（200 mg/d）时出现肢体肌张力增高、舌头打转，予以苯海索治疗，但以上症状没有明显好转，并在出院后持续存在。出院后患者曾在门诊多次调整药物，但锥体外系不良反应依旧明显，精神症状也时有波动。2006年9月换用喹硫平后锥体外系副反应改善，喹硫平剂量从100 mg/d逐渐调整至500 mg/d,此后较长的一段时间患者持续服用喹硫平500 mg/d,精神症状相对平稳。2009年12月受惊吓后症状反复，并有消极行为，故再次住院。既往史：2003年6月右跟骨骨折，曾有白细胞下降史。个人史：性格内向。家族史：阴性。入院精神检查：意识清，接触被动，存在言语性幻听、被害妄想，情绪低落，存在消极观念，智能正常，自知力欠缺。入院时辅助检查：心电图、血常规、脑电图等未见重大异常。入院诊断：精神分裂症。治疗经过：2010年3月24日起予以喹硫平600 mg/d、帕利哌酮缓释片3 mg/d治疗；但3月29日家属看了帕利哌酮缓释片的说明书该药可能会导致锥体外系不良反应后坚决要求换药，故4月1日停用帕利哌酮缓释片并减少喹硫平剂量至400 mg/d,同时增加奥氮平5 mg/d；4月4日喹硫平剂量为200 mg/d,奥氮平剂量为10 mg/d。4月6日患者幻听消失，妄想减轻，但开始出现手指轻微震颤以及粒细胞下降（白细胞3.3×109/L,中性粒细胞1.54×109/L）,遂予以苯海索对抗锥体外系不良反应并加用利血生升白细胞。4月7日患者出现肢体扭转、躯干倾斜，并自觉焦虑，即予以东莨菪碱肌注，加用劳拉西泮1.0 mg/d改善焦虑，后患者肢体扭转好转，但躯体依旧倾斜。因考虑患者锥体外系不良反应可能与服用奥氮平有关，故停用奥氮平，并加大喹硫平剂量至500 mg/d,此时患者的精神症状相对平稳、粒细胞处于正常范围。由于患者躯干倾斜持续存在，考虑患者出现迟发性肌张力障碍，而加用左旋多巴62.5 mg/d,但疗效不明显，并在加用左旋多巴后的第4天出现颈部不自主扭动，结合患者头颅MRI检查仅提示双侧上颌窦炎，考虑患者系对抗精神病药副反应极为敏感的体质。故4月23日申请华山医院神经科会诊，诊断迟发性运动障碍，建议停用左旋多巴，换用巴氯芬对症治疗，并在严密监测粒细胞的情况下酌情使用奥氮平和氯氮平。当日下午患者开始服用巴氯芬5 mg/d，但4月24日患者突然大声哭泣，并有冲动行为，4月25日开始加用奥氮平5 mg/d治疗；4月26日复查血常规时发现又出现粒细胞下降（白细胞3.0×109/L，中性粒细胞1.47×109/L)，故加用鲨肝醇、重组人粒细胞集落刺激因子升白细胞；4月28日患者颈部不自主运动再次加剧，显得坐立不安，考虑患者肌张力障碍的加重可能与服用奥氮平有关，故停用奥氮平，单用喹硫平500 mg/d治疗，加用普萘洛尔20 mg/d治疗，此时巴氯芬剂量为10 mg/d。此后患者躯体倾斜逐渐改善，坐立不安的情况消失，粒细胞恢复正常，但颈部不自主扭动依旧存在。5月6日开始予以氯氮平25 mg/d起始治疗，逐渐调整剂量至200 mg/d，加用维生素E抗氧化，并减少喹硫平剂量直至停用。在此期间每周测查两次白细胞，均在正常范围，患者颈部不自主扭动明显减轻。6月9日停用升白细胞药物，并于当日下午出院。患者出院时服用氯氮平200 mg/ d，巴氯芬10 mg/d，维生素E 300 mg/d，精神症状平稳，仅存在颈部轻度不自主运动。患者出院后在门诊调整氯氮平剂量，并在神经内科随访肌张力障碍，7月15日患者遵神经科医生建议停用巴氯芬，此时颈部不自主运动已完全消失，精神症状平稳，白细胞处于正常范围。

2 讨论

锥体外系不良反应（extrapyramidal side effect，EPS)是抗精神病药物治疗过程中常见的一种不良反应。典型的EPS包括四类：急性肌张力障碍、静坐不能、类帕金森综合征、迟发性运动障碍。导致EPS的确切原因至今尚未完全明了，传统理论认为抗精神病药阻断了黑质-纹状体多巴胺的传递，导致胆碱能活动增加；也有些研究认为EPS的发生可能与抗精神病药钙依赖活性因子所致的血浆钙离子浓度下降有关；另外还可能与γ-氨基丁酸合成减少和降低有关以及与β-肾上腺能功能失调有关。目前越来越多的研究开始关注抗精神病药所致的EPS的发生与抗精神病药作用于多巴胺受体的不同亚型以及药物阻断D2受体后的解离速度的相关性［1，2］。严重的EPS对疾病的预后会产生严重的不良后果，尤其是静坐不能与不良预后有着密切的关系，可能会增加暴力甚至自杀的危险，而早期出现的EPS也可能预示该患者今后易发展为迟发性运动障碍［3］。在这个病例中，患者系一例对抗精神病药不良反应极为敏感的病例，治疗中出现的EPS包括了锥体外系副反应的全部类型，且症状均出现在药物治疗早期。结合患者以往及本次住院的情况，我们发现新型抗精神病药物之间引起EPS的情况有所不同。和其他新型抗精神病药物相比，奥氮平、喹硫平、氯氮平较少地引起EPS，这不仅和奥氮平、喹硫平以及氯氮平与D2受体结合率低有关，还和它们与D2受体结合以后快速解离有关［4］。结合精神科治疗经验，我们使用了苯海索、东莨菪碱、普萘洛尔、苯二氮卓艹类药物来改善患者的类帕金森综合征、急性肌张力障碍和静坐不能取得了较好的效果，而迟发性运动障碍却无法借助以上的辅助药物改善。而且有的药物例如喹硫平虽然服用时锥体外系不良反应轻，但是治疗剂量无法控制患者的精神症状，所以该患者在试用了多种抗精神病药之后，最终使用了氯氮平，同时结合巴氯芬加强肌松作用，取得了良好的效果。

另外，在该病例以往治疗和本次住院过程中均出现了粒细胞下降的情况。抗精神病药所致的粒细胞减少的发生率约为0.1%～0.7%，以非典型抗精神病药氯氮平所致的比例为高，属于和免疫有关的变态反应［5，6］。对于原先使用氯氮平出现粒细胞减少的患者，在使用其他非典型抗精神病药时，发生粒细胞减少的可能性会增加。本病例以往治疗中服用氯氮平曾出现粒细胞减少，本次住院服用奥氮平后亦出现粒细胞减少，而改用氯氮平治疗后粒细胞始终处于正常范围，甚至在停用升白细胞药物以后粒细胞依旧维持在正常水平，这可能与发生变态反应时个体的免疫状态有关，也可能与变态反应发生过后个体逐渐脱敏有关。因此，对于以往服用氯氮平出现粒细胞减少而非粒细胞缺乏的患者，再次服用氯氮平是相对禁忌而非绝对禁忌，可以在严密监测粒细胞的情况下酌情使用。

最后，在本病例治疗中，采用了会诊联合治疗的方法，对于EPS精神科治疗方法起不到良好疗效时采用神经科的治疗方法在本病例上体现了较好的疗效。神经科专家曾建议，若患者肌张力障碍长时间不好转，可行肌电图督导下的局部肌肉注射肉毒素，后因患者肌张力障碍改善故未施行。EPS是一种严重的精神科药物治疗的不良反应，我们应予以充分的认识，做到早诊断、早治疗。

1. Harten PN，Matroos GE，Hoek HW，Kahn RS.The prevalence of tardive dystonia，tardive dyskinesia，parkinsonism and akathisia：the Curacao Extrapyramidal Syndromes StudyⅠ.Schizophr Res，1996，19(2-3)：195-203.

2. Barnes TRE.Clinical assessment of the extrapyramidal side effects of antipsychotic drugs.J Psychopharmacolo，1992，6：214-221.

3. 江开达.精神药理学.北京：人民卫生出版社，2007：360.

4. Ellenbrock BA，Lubber L J，Colls AR.Activity of‘seroqul’(quetiapine)in animal models for atypital properties of antipsychotics：a comparison with clozapine.Neuropsychopharmacol，1996，15：406-416.

5. Janicak PG，Pavis JM，Preskorn SH，et al.Principles&pracrice of psychopharmaco therapy.3rd ed.Philadelphia，PA，Lippincott Williams&Willkins，2001：74-90.

6. Arana G，Rosenbaum J.Handbook of psychiatric drug therapy. Philadelphia：Lippincott Williams&Willkins，2000：5-54.

High vulnerability to adverse reactions to antiPsychotics：a case rePort

Ying QIAO，Xinyi CAO，Jianhua SHENG*
Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China*Correspondence：sjh-lyl@263.net

This patient had antipsychotic-induced extrapyramidal symptoms and leucopenia.We use both psychiatric and neurological approaches to managing these side effects.We adopted the neurological approach to treating the extrapyramidal side-effects when the psychiatric approach proved ineffective.In addition，we found that prior leukopenia is a relative—but not absolute—contraindication for using clozapine：patients with a prior history of leukopenia(but not agranulocytosis)can be carefully re-challenged with clozapine while their blood counts are being closely monitored.

Antipsychotics;Adverse reactions;Clozapine;Extrapyramidal syndrome;Schizophrenia

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.05.011

上海市交通大学医学院附属精神卫生中心200030。通信作者：盛建华，电子信箱sjh-lyl@263.net