精神病高危综合征的研究进展

郑丽娜 王继军 李春波

精神病高危综合征的研究进展

郑丽娜 王继军 李春波

精神病高危综合征主要指以下三种情形：遗传风险和功能减退综合征；弱化阳性症状综合征；短暂间歇性精神病综合征。本文从它的诊断、流行病学、神经生物学及伦理学方面进行现状综述。

精神病高危综合征 流行病学 神经生物学 伦理学

精神病尤其是精神分裂症有易复发和难治愈的特点。为了对精神病进行早期预防及干预，近几年越来越多的研究者将兴趣转移到精神病高危综合征（psychosis-risk syndromes,PRS）的研究上来，现就其研究现况做一综述。

1 定义及概念提出背景

回顾性研究表明，多数患者首次精神病发作之前往往存在一段较长的前驱期，从几天到几年不等，平均为5年［1］。在此期间患者已经出现了一些非特异性精神症状，比如感知觉异常、思维障碍、睡眠障碍、集中注意力差、焦虑易怒等改变。这些症状，如果具有一定的严重程度，又具有动态恶化趋向，那么它们就有可能对精神病发作起到预警作用。

近年来，研究者对精神病的前驱期状态越来越感兴趣，并认为精神病早期阶段的预防和干预可显著改善精神病的病程和预后。由于目前美国精神疾病诊断与统计手册第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4th Edition,DSM-IV）及中国精神障碍分类及诊断标准第3版（Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders in China,3rd Edition,CCMD-3）中均未纳入有关精神病高危状态的诊断，因此，研究学者在研究中用到的术语也不尽相同，如精神病高危综合征（psychosis-risk syndromes,PRS）、精神病前驱期综合征（psychosis prodromal syndromes,PPS）,临床高危（‘clinical high risk’,CHR）、超高危（‘ultra-high risk’,UHR）等不同术语。其中，由Thomas等提出的“精神病高危综合征”应用最为广泛。他们编制了一套标准化的诊断工具“精神病高危综合征定式访谈（Structural Interview of Psychosisrisk Syndrome,SIPS）”,将符合该工具诊断标准的称之为“精神病高危综合征”，主要包括以下3种不同情形：①遗传风险和功能减退综合征（Genetic Risk and Deterioration Syndrome, GRDS）；②弱化阳性症状综合征（Attenuated Positive Symptom Syndrome,APSS）；③短暂间歇性精神病综合征（Brief Intermittent Psychotic Syndrome,BIPS）［2,3］。

2 临床研究现状

2.1 筛查及诊断工具

2.1.1 筛查工具

为了提高精神病高危患者的识别效率，美国学者Rachel等编制了一套筛查量表称前驱期问卷（Prodromal Questionnaire,PQ）,该问卷为自评量表，共92个条目，包括阳性症状、阴性症状、解体症状及一般症状。研究表明该量表的灵敏度为90%，特异度为49%［4］。为了进一步提高PQ量表筛查的准确性，Rachel等学者对该量表做了部分修订，改称为前驱期问卷简明版（Prodromal Questionnaire-Brief version,PQ-B）,简明版共包括21个条目，均为阳性症状，其灵敏度为88%，特异度为68%［5］。

2.1.2 诊断工具

精神病高危综合征结构性访谈（SIPS）工具是由耶鲁大学Thomas等学者编制，该工具可以有效地将精神病高危人群识别出来。SIPS包括5个组成部分：①精神病高危综合征诊断标准（the criteria of psychosis-risk syndromes,COPS）；②精神病高危症状量表（Scale of Psychosis-risk Symptoms, SOPS）；③精神疾病家族史调查表；④DSM-Ⅳ中分裂型人格障碍的诊断目录；⑤功能总体评估量表（Global Assessment of Functioning,GAF）。SIPS访谈目的：①排除过去和/或目前精神病发作；②确认患者是否符合精神病高危综合征中的一种或以一种以上的亚型；③对高危症状的严重程度做现状评估。Miller等［2，3］的研究表明SIPS评估者间信度可达93%，并且也有较好的预测效度。Jung等［6］的研究表明韩国版的SIPS工具评估者间一致性达96%，其内部一致性信度系数为0.83。

2.2 患病率、转化率及转归结局

患病率目前有关精神病高危综合征流行病学方面的研究还较少，Horneland等［7］做了一项有关DSM-Ⅲ-R前驱症状时点患病率的研究。从26000例到同一指定医院就诊的居民中抽查出其中501门诊病人观察并且6个月后随访。结果表明有任何一种前驱症状的患病率是25%，其中最常见的是角色功能受损（14%），社会隔离和退缩（11%），缺乏主动（8%）。针对有前驱症状的患者，6个月后随访发现15%发展成精神病（其中，2/3为情感分裂性人格障碍，1/3为情感性精神病）。若要进一步明确精神病高危综合征的患病率或者发生率，还需开展更多的流行病学调查。

转化率由于精神病高危症状具有非特异性，处于早期和晚期状态的个体主观生活质量无明显差异，因此预测精神病的转化率有一定困难［8］。目前有关精神病高危个体向精神病的转化率国外做过不少研究。Yung等［9］的研究发现，对49例高危综合征患者进行一年随访，其中有20例在一年之内发展成精神病，转化率为40.8%。Cannon等［10］对291例高危病人进行两年半时间的随访，结果发现高危病人向精神病的转化率为35%。另外，有综述表明如果受试对象满足SIPS中任何一种类型的高危诊断标准，那么在一年之内发展为精神病的机率大概是40%［11］。总的来说，精神病高危个体1～2年内向精神病转化的风险比较高，转化率在35%左右。

转化危险因素精神病高危个体向精神病的转化也受很多因素的影响。近期有综述表明转化的危险因素可能有以下几个方面［1］。①产褥期并发的微生物感染：研究表明产褥期微生物感染会明显加重精神病的高危症状。②症状首发的年龄：高危症状出现越早，向精神病的转化风险越高。③病前的功能损害：社会功能及其他功能的损害程度与转化风险成正比。④症状的严重性：前驱症状越严重，越容易向精神病转化。⑤抑郁：有几项研究表明转化为精神病高危个体比非转化组的抑郁水平高。⑥大麻滥用：有几项研究表明大麻或其他毒品的使用和高危症状之间有着密切的联系。服用毒品后高危症状明显加重，尤其是知觉障碍。毒品使用者的精神病高危个体向精神病的转化率明显高。

另外有研究显示有高危症状的人群中，70%的人经历过创伤性事件［12］。其中，经历过性创伤的高危症状个体更容易发展成精神病，比值比达到2.96。Thompson等［13］对30个临床高危病人回顾性调查研究显示，79%的人至少经历过一次童年创伤。也有证据表明运动障碍的出现是向精神病转化的一个先兆，Mittal等［14］研究者发现在40例高危个体中，转化为精神病的患者较未转化者有着更为明显和严重的运动障碍，尤其是面部和上肢的运动障碍。此外Fontenelle等［15］的一项纵向研究提示高危病人随访过程中新出现的强迫症状与精神病症状的出现及进展有很大的关系。

3 神经生物学研究现状

3.1 磁共振成像、功能磁共振成像研究

近年来已经有研究显示精神病高危患者的脑结构和功能有一定变化。Fusar-Poli等［16］就1992—2006年的神经生物学研究数据做了系统综述和meta分析。主要发现在前额及前扣带回皮质、基底神经节、海马及小脑的异常。此后Fusar-Poli等［17］对15例高危患者和15例正常对照做功能磁共振（functional magnetic resonance imaging,fMRI）扫描，fMRI结果显示高危人群在工作记忆任务中左侧额中回、缘上回、顶下小叶的激活较正常对照降低；基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry,VBM）结果显示左侧额中回、左岛叶及右前扣带回的灰质容量较正常人群降低；另外，可见左侧额中回的结构和功能的改变成正相关。此外，本研究首次在高危人群中将fMRI和VBM结合进行研究分析，fMRIVBM研究结果显示前扣带回和右侧海马的激活可以改善临床功能，并且前扣带回的改变和GAF评分有直接的关系。Witthaus等［18］对29例超高危/UHR个体、23例首发精神分裂症病人、29例正常对照进行磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）扫描。结果发现超高危个体与正常对照相比，右侧海马体尾的体积减小，而海马头部体积二者无显著性差异。并且随访发现海马体积越小向精神病的转化率越高，因此海马体积减小可能是向精神病转化的危险因素。此外，首发患者的左侧杏仁核体积较正常对照组和超高危组明显减小。左侧杏仁核的体积变化是否在前驱期转化为精神分裂症的过程中起作用还有待进一步研究。

Wood等［19］根据近几年对精神病超高危人群的神经影像学和神经心理学研究作了一篇综述，认为超高危人群中发展成精神病者和未发展者在神经影像学和神经心理学上并无不同。并且，精神分裂症患者常见的海马和侧脑室的异常，在正常对照组或者首发精神病患者组，均未发现明显异常。纵向MRI显示发展为精神病的高危人群有明显的神经解剖学的改变，主要表现为内侧颞叶和前额叶皮层灰质减少。目前存在这种改变的病理学机制还不明确，据推测可能是基因异常或脑发育成熟过程中内源性机制异常引起的，或者是环境因素所致。尽管如此，超高危组出现的明显改变，为我们临床干预和改善疾病转化提供了可能。

总的来说，高危综合征患者的前额皮质有较为明显的改变，而在海马、基底神经节等的改变还需要更多的研究资料来说明。

3.2 分子生物学研究

已有证据表明首发精神分裂症病人脑脊液蛋白和代谢（以葡萄糖和乳酸为主）与正常对照组间有明显不同。在此基础上，Huang等［20］首次从生物化学的角度研究高危综合征患者，结果显示他们的葡萄糖和乳酸水平，与正常对照组及首发精神分裂组均无明显差异。因此要得到能诊断高危病人或者预测转化的生物标记还需进一步的研究。Stone等［21］的研究首次表明超高危组患者丘脑谷氨酸盐的水平明显低于正常对照组，但是前扣带回谷氨酰胺的水平明显高于正常对照。并且，超高危组患者丘脑谷氨酸盐的水平与内侧颞叶和岛叶皮质的减少有直接相关。这些发现或许可以提示：通过药物改变谷氨酸盐的水平，对高危症状的改善可能有益处。

3.3 电生理学研究

已有证据表明精神分裂症患者的P300、MMN波幅降低，许多研究者在此基础上进一步探讨精神病高危综合征个体以上指标的改变。Bramon等［22］的研究发现高危患者P300的波幅较正常对照组明显降低，但是P300的潜伏期或者N100的潜伏期及波幅在两组间无显著性差异。Stone等［23］则进一步探讨了超高危人群中丘脑神经化学物质异常和P300、MMN波幅的关系，发现：丘脑谷氨酰胺/谷氨酸盐水平的降低与前额叶MMN的波幅有关，丘脑N-乙酰天门冬氨酸的水平降低与P300的异常有关。因此将MMN、P300与丘脑质子磁波谱测量结合起来，可能会更好地预测精神病的发作。

4 研究的伦理学

对精神病的研究不可避免地涉及到伦理问题、人权问题。精神病患者本人及其家庭受到的耻辱、歧视和人权侵犯是广泛和深沉的。因此近年来很多有关精神病高危综合征的研究也都详细阐述了该方面研究的伦理学意义，主要包括以下几个方面［24-26］：

①病耻感 受试对象多为青少年，被贴上“精神病高危综合征”的标签后会带来严重的病耻感。很多青少年背上“精神病”的污名后，丧失了信心，以至于在工作和学习上不断受到歧视。

②假阳性风险 在诊断过程中不可避免有假阳性出现，假阳性患者面临着过度治疗的危险。目前对高危患者的研究中，治疗对象以及治疗方法仍是一个具有争议的问题。

③保密性 对医疗记录的保密内容不仅包括叙述者信息及叙述内容，还包括语言的种类以及暗含的信息等。对患者任何信息的泄露都是对他们的一种人权的侵犯。

④自主性 如果患者是未成年人，没有法定权利或者心理能力来决定要不要接受治疗，反而是临床医生在整个过程中起到主宰作用。虽然有部分研究显示给予一定的药物和心理干预可以降低精神病的转化风险，但治疗很昂贵，并且有些药物存在不良事件风险。因此，关于高危青少年患者干预的有效性和潜在有害性，应在干预前告知患者本人及其法律监护人。

5 展望

近几年对精神病高危综合征的研究取得了较为显著的成果。但是目前还存在很多的问题，诸如抗精神病药是否应该在这些不完全符合精神病诊断标准的异质性个体中应用？符合精神病高危综合征标准的患者是否将受到抗精神病药的侵害？预防性干预的好处超过副反应了吗？尽管如此，鉴于精神病对个人及社会的巨大危害，对该方面的研究应该给予足够的重视。已经有研究学者提议将高危综合征的诊断纳入到DSM-5［27,28］,可见对精神病高危人群研究的重要性。相信通过大量研究，会为我们下一步制定精神病的预防和干预措施提供有力证据。

在未来的几年，有关精神病高危综合征的研究仍需要在以下几方面努力。

①诊断 进一步完善诊断工具，以保证能将那些通过早期干预就能取得症状明显改善的个体较容易地识别出来（使假阳性率更低），减少给假阳性给患者带来不必要的伤害。

②转化 高危状态到精神病的转化需做进一步的研究，比如转化率、转化的促进/危险因素或者阻止/保护因素要做进一步探讨。

③干预 开展更多的随机对照实验，进一步精确可以应用于精神病高危综合征个体抗精神病药种类、有效剂量以及药物对向精神病转化的影响。

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Progress in research about high-risk syndromes for Psychosis

Lina ZHENG，Jijun WANG，Chunbo LI*
Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China*Correspondence：chunbo_li@163.com

There are three main types of high-risk syndromes for psychosis：a syndrome of diminished functioning in the presence of genetic predisposition;a syndrome of attenuated positive symptoms of psychosis;and a syndrome of brief intermittent episodes of psychosis.This review summarizes current thinking about the diagnosis，epidemiology and neurobiology of these syndromes and about related ethical issues.

Psychosis-risk syndrome;Epidemiology;Neurobiology;Ethics

10.3969/j.issn.1002-0829.2011.05.008

国家自然科学基金（81171267；81071098）

上海交通大学医学院附属精神卫生中心200030。通信作者：李春波，电子信箱chunbo_li@163.com