4-甲基-5-卤代-2-噻吩甲醛和2,4-二甲基-5-卤代噻吩的合成*

赵生敏, 桑 明, 张文官, 张 兰, 梁雅婷, 臧宏民

(1.北京印刷学院 a.印刷包装材料与技术北京市重点实验室; b.印刷与包装工程学院,北京 102600)

二噻吩基乙烯化合物是很好的信息储存材料和光开关材料[1,2],用2,3,5-三甲基-4-溴噻吩作为中间体合成的二噻吩基乙烯，4-甲基的存在使其抗疲劳性得到很大改善[3]。以3-位带有不同取代基的噻吩衍生物作为单体合成的噻吩聚合物能够改善其电子性能、溶解性、稳定性、加工性能等[4]。含有噻吩结构的化合物具有各种药效作用，如抗肿瘤性、抗增殖性及抑制GARFT性，还具有治疗炎症、高血压、血栓、中风、 哮喘、心绞痛、冠心病等作用[5～8]。4-甲基-5-卤代-2-噻吩甲醛(2a,2b)和2,4-二甲基-5-卤代噻吩(3a,3b)是合成这类化合物的重要中间体。

单取代噻吩的合成工艺[9，10]比较成熟，但对多官能团取代噻吩衍生物的报道比较少。本文以3-甲基噻吩为原料，经过卤代反应、Vilsmeier甲酰化反应和Wollf L-Kishner-Huang minlon反应合成了2和3(Scheme 1)，其结构经NMR，IR，MS和元素分析确证。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker AVANCE 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Shimadzu 4800型傅里叶变换红外光谱仪(液膜或KBr压片)；Shimadzu GCMS-QP 2010型气相色谱质谱联用仪(GC-MS)；FLASH EA1112型元素分析仪。

N-氯代丁二亚酰胺(NCS),N-溴代丁二亚酰胺(NBS),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和80%水合肼，国药集团化学试剂北京有限公司；三氯氧磷，徐州市建平化工有限公司；3-甲基噻吩，淄博森宝化工有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)1的合成

在三颈瓶中加入3-甲基噻吩9.820 g(100 mmol)的二氯甲烷(120 mL)溶液,搅拌下分批缓慢加入NCS 14.021 g(105 mmol)，于室温反应至终点(TLC跟踪)。蒸出二氯甲烷，残余物加石油醚(60 ℃～90℃)50 mL，过滤，滤饼用石油醚反复洗涤至固体上无反应产物，合并滤液和洗涤液，蒸出石油醚，残余物减压蒸馏，收集(53.1～55.3) ℃/2 kPa馏分得无色液体3-甲基-2-氯噻吩(1a) 9.050 g,产率68.7%; IRν: 3 109, 3 064, 2 922, 2 864, 1 551, 1 446, 1 411, 1 228, 1 043, 927, 829, 700 cm-1。

以NBS代替NCS，用类似方法合成无色透明液体3-甲基-2-溴噻吩[1b, (71.2～73.5) ℃/3.2 kPa] 12.414 g，产率70.1%;1H NMRδ: 7.17(d,J=5.54 Hz, 1H), 6.78(d,J=5.55 Hz, 1H), 2.20(s, 3H); IRν: 3107, 2921, 1544, 1406, 1230, 1014, 991, 923, 827, 700, 584 cm-1。

(2)2的合成

在带氯化钙干燥管的三口圆底烧瓶中加入1a13.260 g(100 mmol)和DMF 9.210 g(126 mmol)，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷19.250 g(126 mmol)，滴毕，于室温反应3.5 h;回流反应1 h(溶液颜色逐渐加深)。冷却至室温(凝固,呈咖啡色)后倒入冰水中，用碳酸钠调至pH 10左右,加二氯甲烷200 mL，分液，水相用二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集106 ℃/267 Pa馏分得白色固体4-甲基-5-氯-2-噻吩甲醛(2a) 12.307 g，产率76.6%, m.p.37.4 ℃～38.4 ℃;1H NMRδ: 9.71(s, 1H), 7.46(s, 1H), 2.21(s, 3H);13C NMRδ: 182.0, 139.5, 137.8, 137.0, 136.3, 13.5; IRν: 3 058, 2 923, 2 837, 1 664, 1 434, 1 371, 1 241, 1 159, 1 056, 854, 675 cm-1; MSm/z(%): 162(M++2), 161(M++2-1), 160(M+), 159(M+-1, 100), 133, 131, 125,97, 89, 87, 69; Anal.calcd for C6H5OSCl(160.62): C 44.87, H 3.14; found C 44.38, H 3.14。

用类似方法合成白色固体4-甲基-5-溴-2-噻吩甲醛[2b13.800 g, (108～111) ℃/267 Pa]，产率67.3%, m.p.51.7 ℃～52.6 ℃;1H NMRδ: 9.68(s, 1H), 7.40(s, 1H), 2.19(s, 3H);13C NMRδ: 181.8, 142.6, 139.1, 137.7, 122.4, 15.2; IRν: 2 927, 2 839, 1 672, 1 431, 1 365, 1 234, 1 149, 1 020, 844, 669 cm-1; MSm/z(%): 206(M++2), 205(M++2-1, 100), 204(M+), 203(M+-1), 177, 175, 162, 161, 160, 159, 149, 131, 125, 97, 96, 69; Anal.calcd for C6H5OSBr(205.07): C 35.14, H 2.46; found C 37.04, H 2.73。

(3)3的合成

在反应瓶中加入2a114.5 g(700 mmol)和80%水合肼100 mL,搅拌下于室温反应至不再析出黄棕色固体;加乙二醇260 mL，回流反应40 min。蒸除过量的水和水合肼，分批加入KOH 112 g，放出大量的热;待反应平稳后，升温回流反应40 min。蒸出粗品，用二氯甲烷(2×100 mL)萃取，合并萃取液，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，减压蒸馏，收集(91.0～93.5) ℃/7.733 kPa馏分得无色油状液体2,4-二甲基-5-氯噻吩(3a) 37.4 g,产率36.5%;1H NMRδ: 6.44(s, 1H), 2.37(s, 3H), 2.11(s, 3H);13C NMRδ: 136.0, 133.9, 126.9, 121.1, 15.4, 13.4; IRν: 3 056, 2 949, 2 918, 2 858, 2 736, 1 571, 1 442, 1 380, 1 211, 1 139, 1 056, 1 037, 1 004, 937, 821 cm-1; MSm/z(%): 148(M++2), 147(M++2-1), 146(M+), 145(M+-1), 133, 131, 111(100); Anal.calcd for C6H7SCl(146.64): C 49.14, H 4.81; found C 49.64, H 4.88。

用类似方法合成无色油状液体2,4-二甲基-5-溴噻吩[3b, (91～92) ℃/3.325 kPa] 47.7 g,产率41.6%;1H NMRδ: 6.45(s, 1H), 2.38(s, 3H), 2.12(s, 3H);13C NMRδ: 139.1, 136.8, 127.4, 105.5, 15.4, 15.1; IRν: 3 054, 2 947, 2 918, 2 856, 1 568, 1 444, 1 370, 1 209, 1 136, 1 020, 987, 933, 821 cm-1; MSm/z(%): 192(M++2), 191(M++2-1), 190(M+), 189(M+-1), 177, 175, 111(100); Anal.calcd for C6H7SBr(191.09): C 37.71, H 3.69; found C 40.04, H, 3.94。

2 结果与讨论

3-甲基噻吩在2-位和5-位有两个α-H，都可以被取代。合成1b时，先用溴素直接溴化3-甲基噻吩，发现伴生副产物，可能是5-H被溴代生成的副产物；而用NBS溴代，只有2-H被溴代，可顺利合成1b。

噻吩的Vilsmeier甲酰化反应是亲电取代反应，可以高产率地制备2-噻吩甲醛，并且已经工业化。1的噻吩环上有甲基和卤原子，卤原子的吸电子诱导效应大于给电子共轭效应，是弱的吸电子取代基，使噻吩环上的电子云减少；但甲基是弱的给电子取代基，增加噻吩环上的电子云，这样两个取代基对噻吩环上的电子云作用相反，总的来说，噻吩环上的电子云应该变化不大，因此1能通过Vilsmeier甲酰化反应生成2。

2的产率比噻吩甲醛(89.9%[10])减少近20%，可能是因为α-X比较活泼，在Vilsmeier反应条件下，发生了副反应，导致产率降低。α-Br比α-Cl更活泼，更容易发生副反应，所以2b产率(67.3%)比2a(76.6%)更低。

合成2时，滴加三氯氧磷时一定要缓慢，保证加入的大部分三氯氧磷在滴加后发生了反应，防止反应瓶中聚集过多的三氯氧磷，在升高温度时引起剧烈反应和反应物喷出。合成3时，2与水合肼先反应生成腙后，再加入乙二醇和氢氧化钠进行反应，产率达到40%左右；如果将2，水合肼和乙二醇同时加入，产率只有20%左右。这是由于乙二醇的提前加入妨碍了2与水合肼完全反应生成腙，使未反应的2在加入强碱后，发生了Cannizzaro副反应，造成产率下降。总的来看3的产率较低，是由于反应的温度比较高，氢氧根离子与2和3的卤原子发生部分亲核取代副反应，导致产率降低。

综上所述，如Scheme 1所示的合成路线反应条件温和，原料易得，操作简便，容易实现工业化生产。

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