运动中线粒体脂肪酸氧化与胰岛素抵抗

邱世海

运动中线粒体脂肪酸氧化与胰岛素抵抗

邱世海

脂肪酸转位酶 (FAT/CD36)调节骨骼肌线粒体脂肪酸代谢,运动中 FAT/CD36不仅增加脂肪酸跨膜转运而且还提高线粒体脂肪酸氧化能力。胰岛素抵抗与 FAT/CD36协同调节长链脂肪酸(LCFA)运输、氧化。胰岛素抵抗减少脂肪酸氧化、增加肌肉血脂,线粒体含量减少可能降低骨骼肌LCFA氧化能力。最新研究表明胰岛素抵抗肌肉中脂肪酸氧化和线粒体含量都增加,由于脂肪酸运输大幅度增加超过其氧化能力,导致肌肉血脂聚集。这表明线粒体的变化与骨骼肌脂类聚集没有关系,归因于LCFA运输率的增加超过其氧化能力。

线粒体;脂肪酸氧化;胰岛素抵抗;质膜运输

1920年,Krogh等人就发现:长链脂肪酸 (LCFA)在机体安静和不同程度运动时提供大部分能量。已经清楚,线粒体脂肪酸氧化(fatty acid oxidation,FAO)在能量代谢中起重要作用。其氧化涉及多个部位的调控,不局限于脂肪酸通过细胞膜运输到线粒体,过程非常复杂。通过细胞摄取脂肪酸、活化、转脂化作用,通过线粒体膜再脂化、线粒体内氧化、电子产生和转运以及乙酰辅酶 -A在肝脏内形成酮体等约 20个步骤,其中任何一个代谢途径异常,均会导致 FAO障碍,引起机体能量供给不足。肥胖和 2型糖尿病已经成为当代危机人类健康的罪魁祸首。因此,综述线粒体脂肪酸代谢与胰岛素抵抗这方面的研究具有重要意义。而目前国内对此研究甚少,笔者通过查阅大量国外研究,综述运动中线粒体脂肪酸氧化与胰岛素抵抗最新的研究成果。

1 线粒体脂肪酸氧化的调节

1.1 肉毒碱棕榈酰基转移酶 -1(CPT-1)调节线粒体脂肪酸氧化

CPT-1是脂肪酸氧化的关键酶,它限制脂肪酸酰基团进入线粒体。多种代谢产物浓度的改变均可以影响 CPT-1活性,例如,线粒体中乙酰 -CoA供应增多时,胞浆中乙酰 -CoA浓度相应升高;机体代谢产物丙二酰 -CoA浓度升高都可以明显抑制 CPT-1活性,使进入线粒体参与氧化的脂肪酸减少。线粒体脂肪酸氧化调节长时间归因于丙二酰 -CoA与肉碱棕榈酰基转移酶的活性。然而,丙二酰 -CoA对肉碱棕榈酰基转移酶最大半抑制浓度低于脂肪酸氧化抑制剂的生理浓度,人体在运动中肌肉丙二酰 -CoA浓度减少不能解释脂肪酸氧化增加。除了丙二酰 -CoA影响和线粒体含量不同,Koves等对游离线粒体研究表明运动轻微地干扰线粒体氧化 LCFA的能力,没有改变 CPT-1活性。最近 Bezaire等研究认为 CPT-1的活性与线粒体 LCFA氧化没有联系。因此,CPT-1与线粒体脂肪酸氧化的关系还没有定论,不同的运动方式对线粒体脂肪酸氧化的干扰程度值得去研究。

1.2 FAT/CD36调节线粒体脂肪酸氧化

2004年 Campbell等 、2006年 Bezaire等人分别在骨骼肌线粒体膜上发现细胞膜脂肪酸运输蛋白 (FAT/CD36)。运动期间,啮齿动物和人类骨骼肌中均发现线粒体 FAT/CD36蛋白持续增多,线粒体脂肪酸氧化逐渐加强。磺化 -N-琥珀酰亚胺油酸 (SSO)被推定为 FAT/CD36专一抑制剂,在游离线粒体中降低脂肪酸氧化率大约为 80%,因此,FAT/CD36参与线粒体脂肪酸氧化的调节。有研究进一步支持这种观点,来自观察 FAT/CD36coimmunoprecipates with CPT-1。

2007年 King等人对 FAT/CD36在线粒体脂肪酸氧化中作用提出质疑,即野生型 (WT)和不含 FAT/CD36(KO)型老鼠中线粒体脂肪酸氧化没有区别,因为 SSO酯反应抑制在WT和 KO型老鼠中线粒体脂肪酸氧化的程度一样[13]。G.P.Holloway实验也证实此观点,同时还发现 KO型老鼠肌膜下 (SS)和肌原纤维间 ( IMF)线粒体棕榈酸基础氧化率降低(～15%)(G.P.Holloway and A.Bonen2009,unpublished data),但这小于他同事 A.Bonen之前报道的 (～25%)。有研究认为,FAT/CD36是上调线粒体脂肪酸氧化率必不可少的。G.P.Holloway实验研究支持这种观点,肌肉收缩上调线粒体脂肪酸氧化在 KO型动物中不存在 (G.Holloway and A.Bonen2009,unpublished data)。因此,肌肉收缩时,在 WT和KO肌原纤维间线粒体棕榈酸氧化率之间差异进一步扩大(+35%),超越了基础条件下观察值 (～15%)。因此可推断:FAT/CD36是上调线粒体脂肪酸氧化应急所必须的,尤其在运动时,FAT/CD36对长链脂肪酸 (LCFA)氧化调节更重要,它不但加快 LCFA进入到肌细胞,而且提高其氧化率。上述大多数研究表明 FAT/CD36参与线粒体脂肪酸氧化调节,但也有研究持相反的观点。关于 FAT/CD36对线粒体脂肪酸氧化的关系还有待研究。

2 胰岛素抵抗与线粒体脂肪酸氧化

2.1 脂毒性对胰岛素信号的影响

肥胖对胰岛素抵抗发展非常危险,脂肪酸代谢变化与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病均有关。人类和啮齿动物急性脂肪过剩实验表明肌间脂肪微粒对胰岛素信号有较大影响,其具体机制及胰岛素抵抗原因尚不清楚。甘油二酯和神经酰胺对磷酸化和 IRS-1及 Akt激活有负面影响,IRS-1和 Akt是胰岛素信号级联中 2个重要的中间体。然而,这种影响是否有助于增加肌间脂肪微粒浓度仍不清楚。有观点表明改变脂肪酸代谢主要的作用是提高肌肉内脂肪代谢。Thompson等研究发现,长链脂酰辅酶A是细胞内脂肪酸存在的活体形式,是通过乙酰辅酶 A合成酶生成,它可抑制胰岛素介导糖原合成,并抑制己糖激酶活性。长链脂肪酰辅酶 A可转化成甘油二酯、激活蛋白激酶 C、抑制胰岛素受体和胰岛素受体底物酪氨酸激酶的活性,进而干扰胰岛素信号传导系统,导致胰岛素抵抗(IR)的形成。Virkamaki等通过磁共振波谱学和活检技术对人体股外侧肌实验表明,骨骼肌细胞内脂质含量较高的个体其磷脂酰肌醇 -3激酶活性降低,表明与胰岛素信号转导缺陷有关。因此肌内脂肪堆积可能是骨骼肌 I R的一个特点。

2.2 胰岛素抵抗对脂肪酸氧化的影响

骨骼肌脂代谢紊乱被认为是导致骨骼肌 IR的原因之一。人类和动物研究表明,骨骼肌内甘油三酯 (TG)堆积和血液中游离脂肪酸 (FFA)增加都参与了骨骼肌 IR的发生。正常人群进行高胰岛素 -血糖钳夹实验评价机体胰岛素敏感性,并通过磁共振波谱分析法测定比目鱼肌细胞内脂质含量,结果显示两个参数之间存在显著负相关,即胰岛素敏感性高则细胞内脂质含量低,反子亦然,其实质胰岛素抵抗降低脂肪酸氧化。妊娠期糖尿病 (DM)的妇女,其骨骼肌细胞内脂质含量也明显升高。研究表明脂肪酸氧化减少肥胖,这种减少没有解释是脂肪酸运输减少,因为肥胖与血浆中自由脂肪酸浓度增加、细胞膜运输能力提高、及细胞内脂质增加有关。解释减少有两种情况:(1)线粒体内长链脂肪酸氧化功能障碍,长链脂肪酸进入线粒体速度下降;(2)线粒体含量下降。胰岛素抵抗期线粒体膜脂肪酸运输差异的研究较少。对肥胖和 2型糖尿病患者骨骼肌研究表明丙二酰 -CoA的浓度高于控制组,从而抑制 CPT-1活性。理论上讲,CPT-1活性的降低,最终长链脂肪酸进入线粒体的运输率降低。因此,研究线粒体脂肪酸氧化与胰岛素抵抗应集中在解体的存在和线粒体功能障碍。

2.3 胰岛素抵抗与线粒体脂肪酸氧化功能失调

线粒体脂肪酸氧化能力间接评价表明,线粒体存在脂肪酸氧化的内在功能障碍。人类肥胖及胰岛素抵抗骨骼肌中线粒体脂肪酸氧化功能有明显损坏,这有助于增加骨骼肌内甘油三酯 ( IMTGs)。但直接检测表明脂肪酸氧化时,肥胖或2型糖尿病人骨骼肌中 SS或 IMF线粒体脂肪酸氧化功能没有损坏。近期研究表明,肥胖 Zucker大鼠红肌和白肌中 IMF线粒体脂肪酸氧化没有改变,在 SS线粒体脂肪酸氧化增加而不是减少。这个结果表明。在肥胖型动物和肥胖型人类中,没有证据支持这一观点,即线粒体氧化脂肪酸能力内在损坏的原因是胰岛素抵抗及 IMTG浓度增加。

长链脂肪酸氧化中线粒体机能障碍似乎与肥胖无关,多种间接测量表明:在肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病人骨骼肌中线粒体数目减少。这些研究结果表明一个观点:脂肪酸氧化能力减少可能导致骨骼肌脂肪含量增加 (神经酰胺和甘油二酯),因而削弱胰岛素信号。最近研究表明,胰岛素抵抗没有表现出肌肉线粒体含量减少,高脂饮食和遗传操作诱导胰岛素抵抗,同时伴随线粒体含量和脂肪酸氧化增加。这些研究均表明,线粒体脂肪酸氧化功能障碍不一定是胰岛素抵抗的重要特征,可能反映肌肉不活动,如久坐的生活方式。

2.4 胰岛素抵抗与线粒体转录因子 (PGC-1α)

胰岛素抵抗骨骼肌中线粒体减少的具体机制仍不明确,线粒体生物合成的一般转录因子和辅助因子减少有利于糖尿病显型。线粒体DNA和核 DNA转录之间的协调是线粒体线粒体生物合成的重要部分,过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子(PGC-1α)被认为是协调这些活动的重要调节因子。骨骼肌胰岛素抵抗发展期 PGC-1a参与的减少表明:糖尿病患者 PGC-1αmRNA减少。PGC-1α单核苷酸多态性常见于肥胖和糖尿病,肥胖中 PGC-1α表达和 IMTG含量增加明显相反。直接测量 PGC-1α蛋白总量不支持这种观点,测量蛋白总量时没有观察到蛋白质磷酸化的变化。这些研究表明改变 PGC-1α的调控有助于减少线粒体含量和胰岛素抵抗的可能性。事实上,有研究已经暗示 PGC-1α可改变胰岛素抵抗。

2.5 胰岛素抵抗肌肉中脂肪酸运输与氧化

肥胖大鼠和人类研究认为,胰岛素抵抗肌肉中脂肪酸运输速率增加。脂肪酸运输载体中,仅有 FAT/CD36质膜小泡含量在肥胖 Zucker大鼠骨骼肌与心脏、肥胖与糖尿病人的肌肉中表现上调。这些结果表明:FAT/CD36质膜小泡增加的原因是脂肪酸运输到胰岛素抵抗骨骼肌中速率增加。肥胖Zucker大鼠脂肪酸氧化能力提高,认为有 IMTGs积聚。这表明脂肪酸运输到胰岛素抵抗肌肉中增加的速率超过了脂肪酸氧化能力,因此进入肌肉的多数脂肪酸被酯化了。在某种程度上支持提出的机制:胰岛素抵抗肌肉中,过多的线粒体脂质超过了其自身氧化能力。关键是脂肪酸运输增加提高了肌间脂肪含量,通过质膜 FAT/CD36增加来调节而不是线粒体机能障碍。通过这种方式,一种脂肪酸进入肌肉增加超过了他们氧化能力的增加,其结果是 IMTGs聚积。

3 小结

综上所述,运动期间,FAT/CD36有助于提高线粒体脂肪酸氧化率。胰岛素抵抗中线粒体含量减少可降低骨骼肌脂肪酸氧化能力,反之亦然。但线粒体含量的变化不是胰岛素抵抗的主要特征,在肥胖和 2型糖尿病人中骨骼肌线粒体减少可能反应了不运动的生活方式。胰岛素抵抗降低线粒体脂肪酸氧化,导致肌间脂肪堆积,关键是脂肪酸运输超过了其氧化能力。脂肪酸代谢变化与肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病均有关。为此,有关脂肪酸代谢变化的研究将永远是运动医学领域研究的热点问题。但目前有关线粒体脂肪酸氧化与胰岛素抵抗研究较少,关于不同运动方式、特殊环境 (如高原、低氧)条件下的研究也较少。而线粒体又是能量代谢的中心环节,因此运动干预胰岛素抵抗对线粒体脂肪酸氧化的影响值得去探讨和研究,这将为糖尿病、肥胖及其它一些疾病的病发机制增加新的内容。

[1]Krogh,A.,Lindhard,J.The relative value of fat and carbohydrate as sources of muscular energy:with appendices on the correlation be-tween standard metabolism and the respiratory quotient during rest and work[J].Biochem.J,1920,14:290-363.

[2]Winder,W.W.,Arogyasami,etal.Time course of exercise-in-duced decline inmalonyl-CoA in different muscle types[J].Am J Physiol,1990, 259:E266-E271.

[3]Winder,W.W.,Wilson,et al.Phosphorylation of rat muscle acetyl-CoA carboxylase by AMP-activated protein kinase and protein kinase[J].J Appl Physiol,1997,82:219-225.

[4]McGarry,J.D.,Mills,et al.Observations on the affinity for carni-tine,and malonyl-CoA sensitivity,of carnitine palmitoyltransferase I in animal and human tissues.Demonstration of the presence of malonyl-CoA in nonhepatic tissues of the rat[J].Biochem J,1983,214:21-28.

[5]Odland,L.M.,Heigenhauser,et al.Human skeletal muscle malonyl-CoAat rest and during prolonged submaximal exercise[J].Am J Physiol,1996,270:E541-E544.

[6]Odland,L.M.,Howlett,et al.Skeletal muscle malonyl-CoA con-tent at the onset of exercise at varying power outputs in humans[J].Am J Physiol,1998,274:E1080-E1085.

[7]Roepstorff,C.,Halberg,etal.Malonyl-CoA and carnitine in regu-lation of fat oxidation in human skeletal muscle during exercise.Am.J.Physiol[J].EndocrinolMetab,2005,288:E133-E142.

[8]Koves,T.R.,Noland,etal.Subsarcolemmal and inter myofibrillar mitochondria play distinct roles in regulating skeletal muscle fatty acid metabolis m[J].Am J Physiol Cell Physiol,2005,288:C1074-C1082.

[9]Bezaire,V.,Bruce,et al.Identification of fatty acid translocase on human skeletal muscle mitochondrial membranes:essential role in fatty acid oxidation[J].Am J Physiol Endocrinol,2006.

[10]Campbell,S.E.,Tandon,et al.A novel function for fatty acid translocase(FAT)/CD36:involvement in long chain fatty acid transfer into the mitochondria[J].J Biol Chem,2004,279:36235-36241.

[11]Holloway,G.P.,Bezaire,et al.Mitochondrial long chain fatty acid oxidation,fatty acid translocase/CD36content and carnitine palmi-toyltransferase I activity in human skeletal muscle during aerobic exercise[J].J Physiol,2006,571:201-210.

[12]Schenk,S.,Horowitz,etal.Coimmunoprecipitation of FAT/CD36 and CPT I in skeletal muscle increases proportionally with fat oxi-dation after endurance exercise training[J].Am J Physiol Endo-crinol Metab,22006,91:E254-E260.

[13]King,K.L.,Stanley,etal.Fatty acid oxidation in cardiac and skeletal muscle mitochondria is unaffected by deletion of CD36[J].Arch Biochem Biophys,2007,467:234-238. [14]Bonen,A.,Campbell,etal.Regulation of fatty acid transport by fatty acid translocase/CD36[J].Proc Nutr Soc,2004,63:245-249.

[15]Randle,P.J.,Garl,etal.The glucose fatty-acid cycle.Its role in insulin sensitivity and themetabolic disturbances of diabetesmelli-tus[J].Lancet,1963,1:785-789.

[16]Boden,G.,Chen,et al.Mechanis ms of fatty acid-induced inhibi-tion of glucose uptake[J].J Clin Invest,1994,93:2438-2446.

[17]Dresner,A.,Laurent,etal.Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1-associated phosphatidylinositol3-kinase activity[J].J Clin Invest,1999,103:253-259.

[18]Kruszynska,Y.T.,Worrall,etal.Fatty acid-induced insulin re-sistance:decreased muscle PI3K activation but unchanged Akt phosphorylation[J].J Clin Endocrinol Metab,2002,87:226-234.[19]Belfort,R.,Mandarino,et al.Dose-response effect of elevated plasma free fatty acid on insulin signaling[J].Diabetes,2005,54:1640-1648.

[20]Yu,C.,Chen,etal.Mechanism bywhich fatty acids inhibit insulin activation of insulin receptor substrate-1(IRS-1)-associated phosphatidylinositol3-kinase activity in muscle[J].J Biol Chem,2002,277:50230-50236.

[21]Alkhateeb,H.,Chabowski,etal.Two phases of palmitate-induced insulin resistance in skeletal muscle:impaired GLUT4transloca-tion is followed by a reduced GLUT4intrinsic activity[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2007,293:E783-E793.

Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Insulin Resistance in Sports Activi-ties

QIU Shihai

(Sport Department,Dalian Jiaotong University,Dalian Liaoning,116028)

FAT/CD36modulates fatty acid oxidation in muscularmitochondria,during exercise it doesn’t reinforce the process of trans membrane transportation of fatty acid but also improves the ability of oxidizing fatty acid in mitochondria.The coordination between Insulin resistance and FAT/CD36helps the transportation and oxidation of LCFA.Insulin resistance reduces the fatty acid oxidation but increases the blood lipid in muscle.The reducing amount of mitochondria weakens the ability of muscle oxidizing LCFA.Recent researches indicate both the oxidation of fatty acid and amount of mitochondria increase in insulin resistance muscle,however,the transportation of fatty acid surpasses the oxidation significantly,which results in the accumulation of blood lipid.It suggests lipid accumulation isn’t related to changes inmitochondria but is related to the rate of transportation ofLCFA beyond its oxidation ability.

mitochondria;fatty acid oxidation;insulin resistance;membrane transportation

G804.22

A

1003-983X(2011)01-0047-03

2010-10-28

邱世海 (1978-),男,辽宁大连人,硕士,讲师,研究方向:体育教育与训练.

大连交通大学体育工作部,辽宁大连 116028