膀胱癌诊断治疗的新进展

毕长富 张克荣 董 浩 王丽艳 王 卓 尚 海

(河北省秦皇岛市山海关人民医院外二科，河北 山海关 066200)

膀胱癌诊断治疗的新进展

毕长富 张克荣1董 浩 王丽艳 王 卓 尚 海

(河北省秦皇岛市山海关人民医院外二科，河北 山海关 066200)

膀胱肿瘤;诊断;治疗;综述

世界范围内，膀胱癌发病率居常见肿瘤的第 9位，病死率居第13位［1］。考虑到膀胱癌的监视随访方案及大部分患者相对较长的生存时间，膀胱癌患者平均治疗费用居常见肿瘤的前列［2］。作为一个显著的公共健康问题，简要回顾近年来对不同分期膀胱癌在诊断治疗方面的新进展如下。

1 诊断

传统白光膀胱镜对尿路上皮的直接观察依然是膀胱癌诊断的金标准。近年，荧光膀胱镜检查被广泛用于临床研究以期提高膀胱癌诊断的敏感性。多个前瞻性随机临床试验证明荧光膀胱镜可提高膀胱癌，尤其是Ta期肿瘤及原位癌(CIS)的检出率［3-5］。对分别接受荧光镜和白光镜监视切除的T1期肿瘤患者组进行随访分析，结果显示前者的8年无复发生存率显著优于后者(80%vs 52%，P＜ 0.025)［6］。基于这些令人鼓舞的发现，荧光膀胱镜可能成为手术室中的常用装备。在膀胱癌的诊断和随访监视过程中，尿细胞学检查依然扮演着重要角色。研究表明，尿细胞学检查具有极高的特异性和较高的敏感性，尤其对低分级肿瘤，但也会受到观察者主观因素的影响。尿瘤细胞仍是当前膀胱癌诊断及随访复查的标准标志物。UroVysion和人核基质蛋白22(NMP-22)已被美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床。近期一项荟萃分析显示，荧光原位杂交(FISH)检测UroVysion的表达对膀胱癌诊断的敏感性和特异性可以达到72%和83%［7］。将FISH检测阳性而膀胱镜或尿瘤细胞检查阴性的患者，定义为“预想阳性”。Sarosdy等［8］发现在3～16个月的随访期内，42%的预想阳性患者出现肿瘤复发，而只有19%的FISH检测阴性患者出现肿瘤复发。

2 表浅性膀胱癌的治疗

绝大多数的膀胱癌在最初诊断时是非肌层浸润性的，肿瘤或局限于黏膜层(Ta和CIS期)或侵及固有膜层而未侵及肌层(T1期)。Ta期肿瘤，尤其低分级Ta期肿瘤，随时间发生进展的风险很低，大多数患者的治疗仅限于肿瘤的切除和随访观察。典型随访方案是每3个月进行1次膀胱镜检查。近期1项研究，利用膀胱镜每6个月对表浅性低分级肿瘤电灼1次，取得了较理想的长期肿瘤控制结果［9］。

尽管T1期肿瘤被归为表浅性肿瘤，但它们随时间发生进展的风险相当高。因此，这些患者常需要辅助性膀胱腔内治疗，甚至在初始的经尿道切除术(TUR)以后对某些高风险患者行根治性膀胱切除术。如何区分高危进展并最终死于该病的患者和膀胱腔内辅助治疗能够有效控制的患者，依然是一项主要挑战。越来越多的风险评估工具被提出，以协助临床医生依据患者的不同风险水平制定相应的治疗方案［10］。但目前，尚无一项预测工具被充分验证有效并常规应用。

在T1期患者，如果切除标本未包含肌层，应该再次TUR进行分期。部分原因在于，有研究发现大约25%的患者再次TUR后会升期至cT2期［11-12］。另外，几项前瞻性试验结果表明，对T1期患者行再次TUR会取得更好的治疗效果［13］。鉴于有相当数量肿瘤未被完全切除或肿瘤分期过低，有学者建议常规行再次TUR不管最初切除标本是否含有肌层［14-15］。对于残余T1或更高分期肿瘤的患者应考虑行根治性膀胱切除术，而对于无T1期肿瘤残余的患者可考虑给予膀胱腔内治疗［13］。

丝裂霉素C(Mitomycin C，MMC)是美国最常用的膀胱腔内灌注化疗药，最新的美国泌尿外科协会(AUA)指南中，推荐表浅性膀胱癌术后即刻灌MMC。有研究表明，与单用 TUR比，围手术期用MMC 40 mg溶于蒸馏水40 mL灌注膀胱，可将5年复发率降低15%［12］。低风险患者(低分级 Ta期)可按前述的方案进行随访。对于高危表浅性肿瘤(CIS，T1，高分级 Ta，多发，＞3 cm肿瘤)强烈建议行辅助性膀胱腔内治疗。在美国，高危表浅性疾病最常用的腔内治疗药物是卡介苗(BCG)。对于CIS而言，BCG灌注效果优于膀胱腔内化疗药物灌注，但对乳头状肿瘤而言，尚没有定论。BCG或MMC维持灌注治疗可以有效减少膀胱癌的复发，但由于BCG维持灌注所累计的局部毒性，很多患者不能耐受2～3年的完整灌注方案。

几项研究使用新的药物和包括BCG的联合用药试图延迟肿瘤的复发与进展，但结果并不明确。最近一项前瞻性随机研究证明，口服干酪乳杆菌联合膀胱腔内灌注表柔比星，与单用膀胱灌注表柔比星相比，术后3年复发率明显降低(分别为74.0%和59.9%，P=0.023)［16］。膀胱腔内灌注吉西他滨和多西他赛的Ⅰ及Ⅱ期研究，取得了令人鼓舞的结果［17-18］;然而，这些药物的最终临床应用还有待进一步研究。尽管我们当前使用的膀胱灌注药物具有相当的疗效，但仍有许多患者复发或进展为浸润性癌。我们需要继续研究发现新的化疗药物，增强现有药物的效果，以降低肿瘤的复发及进展。

3 肌层浸润性膀胱癌的手术治疗

根治性膀胱切除术加双侧盆腔淋巴结清扫仍然是肌层浸润性膀胱癌治疗的金标准。对局限性病变患者，长期无病生存率可以达到70%［19］。有研究显示，盆腔淋巴结转移患者在根治性膀胱切除术加双侧盆腔淋巴结清扫后，5年无复发生存率可以达到30%。最佳的淋巴结清扫范围仍没有定论，但至少头侧应达到髂总动脉分叉水平。大部分学者认为应高达主动脉分叉甚或肠系膜下动脉水平并包括骶前淋巴结群［20］。膀胱根治性切除术的最佳时机尚无定论，然而大部分学者认为应在确诊后的3个月内进行手术，等待时间超过3个月会影响治疗效果［21］。越来越多的医生开始尝试微创手术，如腹腔镜膀胱根治性切除(LRC)和机器人辅助膀胱根治性切除(RARC)。前瞻性非随机研究证明微创膀胱切除术可以减少失血量，降低输血率，缩短住院时间，加快肠道功能的恢复［22］。最近一项荟萃分析发现微创手术可取得与开放手术相当的中期治疗效果［23］。但仍需进行更长的随访研究，以评估微创手术的真正效果。

最近研究报道术中保留部分或全部前列腺、精囊及输精管，有助于保留性功能和改善新膀胱的尿控。研究结果证明，82% ～95%的患者保留性功能，日间和夜间的尿控率达到80% ～97%和31% ～95%［24］。另有研究表明膀胱根治切除患者中，48%存在隐匿前列腺癌，33%存在前列腺尿路上皮癌［25］。因此，尽管功能结果良好，保留前列腺的膀胱切除术在肿瘤治疗效果方面还是让人担心。对于身体条件较差或不愿意接受膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者，可采用保留膀胱策略。尽管有研究显示了可接受的肿瘤控制效果，尚无随机对照试验比较根治性膀胱切除术与保留膀胱术式在浸润性膀胱癌治疗的优劣［26-27］。在这一问题有结果之前，患者应该谨慎考虑保留膀胱的治疗策略。

4 新辅助和辅助化疗

浸润性膀胱癌患者在根治术后，大约50%会发生远处转移。新辅助化疗和辅助化疗的目的在于改善高危浸润性膀胱癌的治疗效果。荟萃分析显示术前接受MVAC方案的新辅助化疗与单独手术相比，生存率可提高5.0% ～6.5%［28］。因此，良好的Ⅰ级证据支持使用顺铂为基础的新辅助化疗加膀胱根治性切除治疗肌层浸润性膀胱癌。但也有研究者认为，全身化疗更应该在术后用于高风险患者。对于辅助化疗前瞻性研究的荟萃分析显示，术后辅助化疗可提高患者的生存率［29］，但受样本量的限制，这一分析结果并不足以支持常规应用辅助化疗。

5 转移性膀胱癌治疗

经典的MVAC方案是转移性移行细胞癌的标准化疗方案。因具有与MVAC相似的反应率，且毒副作用较小，吉西他宾和顺铂(GC)方案已成为实际上的标准治疗方案［30］。以顺铂为基础的化疗方案不适用于肾功能不全(肌酐清除率 ＜60 mL/min)、身体状态差和高龄的患者。对这些患者，以卡铂为基础的化疗方案因毒副作用较少而被应用，但是疗效可能会差一些。

在最近几年随着我们对肿瘤生物学认识的增加，分子靶向治疗越来越引起人们的兴趣。Ⅱ期临床试验正在评估血管内皮生长因子(VEGF)受体、表皮生长因子受体(EGFR)和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)通路单独作为治疗标靶或与标准化疗药物联合应用的可行性和有效性［31］，初步结果令人鼓舞。

结 语 随着新技术的发展，膀胱癌的诊断和治疗会不断进展。膀胱镜检查伴活组织检查和尿细胞学检查是膀胱癌诊断和随访监视的基础。关于尿液中肿瘤标记物的研究在不断进行中。对表浅性膀胱癌的腔内灌注治疗不断改进，新型药物正在测试中。BCG灌注仍是高分级表浅性癌尤其CIS的标准治疗。根治性膀胱切除加彻底的盆腔淋巴结清扫仍是肌层浸润性癌的标准治疗。包括腹腔镜和机器人辅助腹腔镜在内的微创手术日益引发人们的兴趣，可以减少住院时间和出血量，并具有开放手术相似的肿瘤控制效果。保留前列腺的膀胱切除术应慎用，因为手术效果会逊于标准手术方式。关于常规使用新辅助化疗或对高危患者选择性使用辅助化疗仍然争议不断，这一问题有希望通过前瞻性随机临床试验而回答。膀胱癌的靶向治疗亦在不断探索中前行。我们需要进一步的基础和临床研究，加深对膀胱癌的认识并拓展其治疗选择。

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R730.4;R730.5;R737.14

A

1002-2619(2011)12-1899-03

1 河北省秦皇岛市山海关人民医院心内科，河北 北海关 066200

毕长富(1963—)，男，主治医师。从事外科临床工作。

2011-10-25)