抑郁症的海马神经可塑性改变及其中医药干预研究概述

张曼 张丽萍 夏猛 高健

抑郁症是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。由于现代社会生活节奏的加快和竞争的加剧,致使抑郁症发病率逐年增加,目前总患病率高达11.3%,已成为危害人类身心健康的常见病,但因其发病机制错综复杂,至今尚未完全阐明[1]。近年研究表明：慢性、低强度、长期的应激性生活事件是引发抑郁的主要原因,抑郁症患者及慢性应激抑郁模型动物边缘系统部分脑区尤其是海马部位均存在神经可塑性改变[2],由此,抑郁症发病的神经可塑性机制研究成为新亮点。

抗抑郁西药如氟西汀、帕罗西汀等长期服用易产生恶心、失眠等副作用,长期服用影响患者依从性[3],致使临床缺乏有效防治策略及干预药物。中医药因其擅长身心整体调理而在抑郁症的防治中具有一定优势,中药复方尤以多成分、多环节、多层次、多靶点的药理学作用见长,因此,探索抗抑郁中药的神经可塑性作用机制已受到关注。近年来,中医学界对此进行了一些有益的探索,取得了一定的进展。

抑郁症的海马神经可塑性改变

神经可塑性(neural p lasticity)是指大脑在各种内外刺激下,出现的包括感知、调节和应答在内的多重抗神经元损伤过程。目前已证实：应激对海马的可塑性损伤主要表现为：海马神经元的萎缩、再生减少和凋亡。而抑郁症患者边缘系统部分脑区存在结构改变、功能受损等神经可塑性变化的相关研究结果,也为抑郁症发病的神经可塑性机制提供了临床依据[2]。

1.1 海马神经元萎缩

长期应激可引起海马神经元萎缩,尤其是CA3区锥体神经元萎缩。有学者通过核磁共振成像研究抑郁症患者的双侧海马萎缩情况,结果显示其双侧海马体积均小于正常人,且萎缩程度与病程长短呈正相关[4-6],这一现象在反复发作的抑郁症患者中尤为显著[7],给予选择性5羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂类药物氟西汀、氟伏沙明和三环类去甲丙米嗪,可显著增加海马CA1 区和齿状回的树突棘密度,从而缓解海马神经元萎缩。

1.2 海马神经再生受损

自Altman首次报道了成年海马存在神经元再生现象之后[8],研究者进一步发现神经元再生是在嗅球系统和海马齿状回这两个部位通过将神经元的前体细胞分化为颗粒细胞,产生树突、轴突,进而形成突触联系,并进一步整合到海马功能的神经环路中,从而对周围的环境变化做出反应[4,9]。已有研究结果证实：长期的慢性不可预见性刺激对海马的神经再生产生不可逆效应而导致抑郁症,而部分抗抑郁西药和电休克治疗,正是通过增加海马新生神经元的存活和数量来提高神经再生,进而发挥抗抑郁效应[10]。

1.3 海马神经元凋亡

近年研究结果提示,慢性应激可导致下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴失调,糖皮质激素(GC)分泌增加,导致促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)神经毒性以及脑源性神经营养因子(BDNF)表达下调,三者共同导致海马神经元凋亡增加[10],抗抑郁药可通过调节上述因子的表达阻止或逆转海马神经元凋亡来实现其抗抑郁作用[11]。

抗抑郁中药对神经可塑性的干预研究

2.1 调肝方药对抑郁症神经可塑性的干预

柴纪严等[12]对定志小丸的研究表明,该方可通过保护海马神经元,增强海马神经干细胞(NSC)的增殖,逆转慢性应激引起的学习、记忆能力下降损害、行为学改变等抑郁症状。钟晓明等[13]通过研究发现以和表解里、疏肝升阳为功效的苏郁胶囊抗抑郁效应的发挥与其抑制海马神经细胞外Ca2+大量内流,上调海马凋亡抑制基因(Bcl-xl)蛋白表达,阻抑海马神经细胞凋亡相关。曾纯[14]等通过对调肝方药加味四逆散的研究发现：加味四逆散通过降低高浓度谷氨酸(Glu)、皮质醇(CORT)引起的原代培养海马神经元(乳酸脱氢酶)LDH漏出量,维持细胞膜的完整性,减少神经元的坏死,降低海马神经元细胞凋亡率,达到保护海马神经元作用从而发挥抗抑郁效应。

2.2 健脾方药对抑郁症神经可塑性的干预

胡随瑜等[15,16]应用免疫组化和原位杂交方法证实,由刺蒺藜等中药组成的具有解郁行滞、健脾益肾功效的白松片能增加抑郁模型大鼠海马CA1,CA3区锥体细胞和齿状回颗粒细胞BDNF、酪氨酸激酶B(TrkB)的表达和增加海马神经元细胞睫状神经生长因子(CNTF)及其mRNA的表达,说明对海马神经元可塑性进行调节可能是该药抗抑郁作用的分子机制之一。邹艳萍等[17]对归脾汤的研究表明,在改善慢性应激抑郁模型大鼠行为学指标的同时,扭转其海马CA3区神经元数量的下降保护海马神经元,可能是归脾汤发挥抗抑郁作用的机制。笔者认为抑郁症的诸多病理因素的产生与中焦脾胃气机升降失调密切相关,临床研究证实调理脾胃为调治抑郁症的有效治法之一[18],相关实验研究发现：解郁1号方改善大鼠抑郁行为的作用机制可能与其抑制海马神经元细胞凋亡有关[19]。

2.3 养心方药对抑郁症神经可塑性的干预

汪进良等[20]采用《太平惠民和剂局方》中之开心散进行实验研究,结果发现：开心散可通过增加应激大鼠海马各区磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白抗体(p-CREB)的表达,促进应激损伤神经元的恢复,改善应激大鼠的抑郁症状,发挥抗抑郁作用。安磊等[21]采用出自敦煌莫高窟遗书《辅行决脏腑用药法要》中主治“时悲泣”的七情郁证之小补心汤,研究发现：在慢性应激的同时,联合运用该方与丙米嗪可上调BDNF及其相关信号分子的表达,发挥对海马的神经营养作用以抗抑郁。

小结

纵观近年来关于抑郁症海马神经可塑性改变及其中医药干预研究现状来看,抑郁症形成过程中确实存在神经元萎缩、再生受损以及凋亡的可塑性变化,中药对抑郁症海马区神经元保护作用确切,抗抑郁疗效显著,但研究中仍存在一些如：在对中医药干预神经可塑性改变的研究中,多侧重于探索其结构或者功能方面的变化,而对于整体调控机制的研究目前未见相关报道;在海马神经元可塑性变化—细胞凋亡的研究中,大多侧重于其细胞计数,对凋亡机制探索尚显不足等问题,有待在今后的工作中进一步完善。

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