变应性鼻炎的发病机制

魏 欣

(海南省人民医院耳鼻咽喉头颈外科，海南 海口 570311)

变应性鼻炎的发病机制

魏 欣

(海南省人民医院耳鼻咽喉头颈外科，海南 海口 570311)

变应性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)是耳鼻咽喉科的常见病，发病机制尚不完全清楚，临床治疗仍不能完全令人满意，本文从遗传、环境及免疫学角度就变应性鼻炎的发病机制做一综述。

变应性鼻炎；发病机制

变应性鼻炎(Allergic rhinitis，AR)是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的递质释放、并有多种免疫活性细胞和细胞因子参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病。临床症状表现为鼻痒、眼痒、发作性喷嚏及流清水样鼻涕，查体见鼻甲黏膜苍白，皮肤过敏原点刺实验阳性。随着全球工业化的发展其发病率在逐渐增加，2001年Bauchau等[1]采用电话访问法和临床确诊检查，在欧洲六国进行变应性鼻炎患病率调查，报道发病率为15.1%～21.8%；2005年我国张罗等[2]在3个直辖市(北京、上海和广州)和8个省会城市(长春、长沙、杭州、南京、沈阳、武汉、乌鲁木齐和西安)进行电话号码抽样成功访问38 203人，获得变应性鼻炎患病率为11.1%。由于变应性鼻炎发病机制尚不完全清楚，且临床治疗效果尚不能完全令人满意，给人们的生活、工作和学习带来极大的不便。本文就变应性鼻炎的发病机制研究做一简单综述。

1 异性个体

1.1 特应症 特应症即过敏体质，它体现的是对变态反应的易感性，常常具有比正常人更高的血清IgE和更多的肥大细胞数目。特应症是常染色体显性遗传，但每个特应症可以有不同的过敏原。特应症是与遗传密切相关的，研究显示在同卵双胞胎中，如一位患有变应性鼻炎时，另一位同时患病的概率为45%～60%，但该比例在异卵双生中降为25%[3]。同时我们发现在变应性鼻炎的患者中，其哮喘和特异性皮炎的发病率也要远高于其他人群。

1.2 变应性鼻炎的易感基因 变应性鼻炎的遗传并非简单地遵循达尔文的遗传学说，而是多基因的遗传，并且由于致敏原的多样性而导致目前没有发现其主要的易感基因。目前对于变应性鼻炎基因的研究主要集中在贯穿变应性鼻炎发病过程中的各种细胞因子、转录因子所在基因的多态性上。如ADAM33基因在2002年被定位克隆，有学者报道其与哮喘发病易感性有关，同时也发现ADAM33基因不仅参与疾病的发生，同时与气道重塑有密切联系，从而可能参与哮喘和鼻炎等呼吸道变应性疾病的发展进程。除此以外，目前发现的与变应性鼻炎有关的易感基因包括定位于3q21.3上的T885C CCR1和Val64Ile y T780C CCR2基因[4]、位于11q22上的-607/IL-18基因[5]及位于1q21的131R FcγRIIA基因[6]等，但变应性鼻炎的主要易感基因仍无法确认，仅检测单个基因与变应性鼻炎的关联对寻找变应性鼻炎的主要易感基因有一定帮助，但无法全面揭示变应性鼻炎遗传因素的全貌。

2 产生变应原的环境因素

除遗传外，变应性鼻炎的发生也是与环境密不可分的。特应症和变应原是变应性鼻炎发病缺一不可的两个因素，而变应原则来自于我们生活的环境。季节性变应性鼻炎即花粉症就是很好的体现。可以诱发变应性鼻炎的变应原是多种多样的，包括各种植物花粉、动物的毛发、燃烧排放的气体小颗粒等等，其中最主要的是螨虫。要成为变应原其分子量要适当，一般为10～70 kD，太大不能有效穿过呼吸道，过小则影响与致敏肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上两个相邻的IgE抗体结合，不能诱发活性介质释放。

变应性鼻炎的流行病学调查发现，在发达国家的发病率要高于发展中国家，而在同一国家中城市人口的发病率也要高于农村[7]。1989年，Strachan在对变应性鼻炎等变应性疾病进行流行病学研究的基础上提出了Hygiene假说：家庭卫生条件进步(清洁生活环境、小结构家庭、单个子女等)和抗生素的应用减少了儿童罹患感染性疾病(如细菌、寄生虫、病毒感染等)的机会，而感染机会降低可能与变应性疾病的增加有关。其理论的分子基础是人类Th细胞前体在抗原刺激下，分化为中间阶段的Th0，Th0既可能向Th1方向转化，也可能向Th2方向转化。Th1细胞主要合成IL-2、LT和IFN-γ等，主要参与细胞免疫和迟发型超敏反应等；Th2细胞主要合成IL-4、IL-5和IL-13，主要功能是辅助B细胞分化为抗体分泌细胞，参与IgE抗体的合成和变态反应的体液免疫过程。因此变应性鼻炎可以看作是是以Th2反应为主要特点的慢性炎症性疾病。Hygiene假说实质是表明机体免疫系统内抗感染免疫反应和变态反应之间是此消彼长的关系，一定程度上对为什么变应性鼻炎的发病率会随着经济的发展而增加作出了合理的解释。但Yazdanbakhsh等[8]发现蠕虫感染的患者如非洲贫穷地区的儿童，似乎并不和变应性疾病和哮喘的临床增加直接相关，相反对这些儿童罹患变应性疾病起到了抑制作用。Hygiene假说虽然得到了大多数人的支持，但仍然存在争议。

3 固有免疫

3.1 皮肤黏膜屏障的作用 作为人体固有免疫的第一道屏障，既具有阻挡外界病原微生物的物理作用，也具有产生杀菌和抑制微生物生长的化学物质。有文献指出发现在特异性皮炎患者的皮肤和哮喘患者的气道黏膜上的上皮细胞分化不全，从而会导致其上皮屏障功能不足[9]。也许正是因为第一道防线的薄弱，才会诱发机体产生过度的获得性免疫而出现过敏反应。

3.2 上皮细胞和树突状细胞的作用 一个奇怪的现象是变应性反应并不是发生在特应性患者的所有器官和组织中，可以只患有变应性鼻炎的，也可以只患有哮喘的，也可以只患有特异性皮炎的，但对于大多数变应性疾病患者来说，病变总是只有一个主要器官。随着器官移植技术的发展，一些有趣的现象发生了。当一个患有哮喘的患者接受了一个正常人的肺脏后，哮喘消失了，同时在接受了哮喘肺的非哮喘患者则出现了哮喘[10]。两名非变应性疾病患者在接受了有食物过敏供体的肝脏移植后出现了食物过敏[11]。这提示变应性疾病的效应器官是可以不依赖于原有个体的获得性免疫过程的，是可以搬家的。但变应性疾病确实是获得性免疫的结果，以上现象告诉我们可能的机制在于这些可以产生变态反应的效应器官里存在可以诱导新机体产生获得性免疫，从而出现过敏症状的因素，而最为可能的就是具有诱导获得性免疫的抗原提呈细胞(Antigen-presenting cell，APC)，虽然具体机制还不明确，但上皮细胞和树突状细胞在变应性鼻炎中的作用非比寻常。当变应原进入人体后，APC是通过模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)识别抗原的病原相关分子特质结构(Pathogen associated molecular patterns，PAMP)的。常见的模式识别受体包括Toll样受体家族(Toll-like receptors，TLRs)、RIG-1 样 受 体 家 族 (RIG-1-like receptors，RIG-1s)和NOD样受体家族(NOD-like receptors，NODs)等。树突状细胞(Dendritic cell，DC)是抗原提呈功能最强的APC，尽管DC没有特异性细胞表面分子标志，鉴别DC只能依赖于其形态及功能，但仍发现了一些公认是人DC的相对特征性标志如CD1a、CD11c和CD83等。参与变态反应的也许不是所有类型的DC。Lundberg等[12]从变应性鼻炎患者的外周血中分离确定了4种分别表达CD1c、CD141、CD16和CD123的DC亚型，发现表达FcεRI mRNA水平最高的是CD1c+DCs，同时在表面高表达FcεRI，而FcεRI的表达水平是与变态反应强度相关的。胸腺间质淋巴细胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是皮肤和气道上皮细胞合成的一种细胞因子，其主要功能是促进CD11c+树突状细胞的激活，并间接诱导Th2细胞因子 IL-4、IL-5、IL-13 以及 Th2细胞趋化因子CCL17和CCL22的表达[13]，并且在哮喘患者气道上存在高表达的TSLP[14]。也许对于变应性疾病，在上皮细胞阶段，随着某些特殊类型的DC参与，就已经开始了倾向Th2细胞因子分化了。

4 获得性免疫

4.1 Th2细胞的转化 从免疫学角度来看，变应性鼻炎是体外环境因素作用于机体导致的异常免疫反应，造成Th1和Th2免疫反应失衡而引发的，以鼻腔黏膜Th2免疫反应为主的变应性炎症反应，其主要的免疫病理学特征是组织中大量表达Th2细胞因子的细胞浸润。当初始T细胞接受APC提供来的抗原刺激后，产生Th0，在抗原和一些细胞因子如IL-4的作用下向Th2分化。一种由IL-18诱导产生的超级Th1细胞[15]被发现可以产生Th2细胞因子如IL-9和IL-13等并诱导产生气道高反应性[16]。虽然具体机制仍不清楚，但IL-18的加入可以刺激Th1细胞产生Th2细胞因子让我们对Th1与Th2细胞间的关系有了新的认识。同时IL-18被证实与变应性鼻炎的发生是有关联的[17]。

4.2 B细胞及IgE的作用 B细胞具有部分APC的功能，研究显示对于线虫的初级和次级Th2细胞反应是需要B细胞作为APC的[18]。不仅如此，B细胞也被发现对于刚接触抗原后CD4+T细胞的初始增殖是有调节作用的[19]。变应性鼻炎是由IgE介导的变态反应，在患者的外周血和鼻腔黏膜上均发现大量的IgE。IgE主要是通过与靶细胞上可与IgE的Fc片段结合的高亲和力受体FcεRⅠ相结合，传递信号导致介质和细胞因子的产生。FcεRⅠ以αβγ2四聚体或αγ2三聚体的形式存在于靶细胞的膜上，主要表达于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，抗原特异性的IgE结合到FcεRⅠ上，过敏原使邻近的IgE-FcεRⅠ复合体活化，细胞膜上交联的FcεRⅠ激活胞质内的2种蛋白激酶(Lyn和Syk)，胞内贮存的Ca2+释放促进肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯及在趋化因子和粘附分子作用下，嗜酸粒细胞向鼻腔黏膜聚集，血管通透性增加，分泌物增加即出现鼻部过敏反应。

5 免疫调节

在变应原的刺激下，机体为了维持自身的稳定，作出了应有的反应，但如果缺乏反馈和调节抑制机制，那么机体将无法控制自身的免疫反应而导致严重的疾病发生甚至死亡。但是像变应性鼻炎这样的变态反应的发生除了存在一定的易患性外，与自身免疫调节的失灵也存在关联吗？调节性T细胞(T regulatory cell，Treg)是机体免疫应答中起重要免疫调节作用的细胞。

调节性T细胞是一类具有低反应性和免疫抑制功能的T细胞，依据其发生来源、表面标记抗原和分泌细胞因子的不同，可以分为CD4+CD25+Treg细胞、1型调节性T细胞(T regulatory cell type 1，Tr1)、Th3细胞、自然杀伤T细胞(Natural killer Tcell，NKT细胞)4大类。调节性T细胞可以通过细胞接触和分泌IL-10及TGF-β来调节抑制Th细胞的作用，有趣的是研究发现在变应性鼻炎患者体内它的数量有不变的[20]，也有减少的[21]。这是因为目前研究所使用的Treg细胞的标志物如CD25、CTLA-4、GITR、LAG-3、CD127甚至Foxp3，都并不能完全具有真正意义上的Treg细胞特异性。我们知道Foxp3是一种转录因子，就目前而言是发现的CD4+CD25+Treg细胞相对特征性标记物，而且它与CD4+CD25+Treg的结合对其发育成熟十分重要。但因其仍不具有绝对意义的Treg细胞特异性，因此出现不同的研究结果就不奇怪了。最近的研究表明是Tr1而非CD4+CD25+Foxp3+在常年性变应性鼻炎患者与正常人中存在差异就是一个很好的说明[22]。看起来应该是有关联的，但我们会问如果变应性鼻炎的发生是处在Treg细胞抑制失灵这个阶段，那为什么Treg细胞只针对Th2细胞，不作用于Th1细胞，使变应性鼻炎患者同时患上Th1细胞相关疾病如1型糖尿病呢？有学者认为是由APC作为第三方呈递的抗原类型来决定的[23]，也有学者认为Treg细胞是不能区分那一类型Th细胞的，它只是在同样具有抗原特异性的前提下反馈调节同种抗原引起的Th细胞的免疫强度[24]。但有文献报道确实发现表达GATA3转录因子的这类Treg细胞，它具有选择性抑制Th2细胞的作用，同时也存在选择性抑制Th1细胞的表达T-bet转录因子的Treg细胞[25]，但具体机制仍不明朗。

6 免疫耐受

即便是患有变应性疾病的人也不是对任何变应原均表现出变态反应，这种对某些抗原刺激表现出反应低应答或无应答的现象称免疫耐受。正常人接触到对身体无害的抗原时，应该表现出免疫耐受，而变应性鼻炎的发生则可以被认为是免疫耐受未形成或被打破。

6.1 DC的作用 作为APC细胞，DC既是启动机体免疫的第一步，也是保持机体自身耐受的关键。机体中的DC存在潜在的诱导免疫耐受能力，当面对不利的免疫应答时，会对固有和获得性免疫进行抑制，同时也对记忆性T细胞产生抑制。DC可在不同细胞因子作用下诱导初始T细胞向Th1、Th2、Th17分化，而Th1与Th2细胞间存在一定的相互抑制作用[26]，同时DC主要是通过诱导Treg细胞的产生而行使免疫耐受功能[27]。

6.2 Treg细胞的作用 作为具有抑制作用的Treg细胞，在机体保持自身免疫耐受方面起到不可或缺的作用。CD4+CD25+Treg细胞要行使这一功能，与Foxp3的表达密不可分，Foxp3的缺乏可以导致Treg细胞的抑制功能丧失[28]，还可以出现食物过敏、嗜酸性粒细胞增多及高IgE等免疫调节异常现象[29]。除此以外，学者还发现CD8+T细胞中也存在功能类似于CD4+的调节性T细胞，同样受限于其不明确特异性的标志物而难以分离。目前研究较为清楚的一类称Qa-1限制性的CD8+调节性T细胞，这种CD8+调节性T细胞能够识别MHC1b类分子产物Qa-1，可以通过作用于自身反应性CD4+T细胞而获得自身耐受[30]。

6.3 B细胞的作用 近年来B细胞被发现可以通过诱导Treg细胞的发育、增殖和存活来发挥免疫抑制作用。有文献报道用人CD19+B细胞培育CD4+CD25+Treg细胞，当加入IL-2和CD28的特异性抗体，可以使Treg扩增40倍，同时表达Foxp3，并且扩增出来的Treg细胞的抗原特异性是由刺激其产生的B细胞所决定的[31]。由CD40L激活的B细胞被发现也能诱导出Treg细胞[32]。此外，B细胞被发现在Treg细胞维持机体免疫耐受中也不可缺少的[33]。B细胞还可以通过分泌的细胞因子直接对免疫进行调节[34]。而由抗原、CD40L和TLR受体联合刺激产生的能分泌IL-10的B细胞(又称调节性B细胞)则可以直接抑制CD4+T细胞的免疫反应[35]，从而保证机体的稳定。

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Pathogenesis of allergic rhinitis

WEI Xin.Department of Otolaryngology,People’s Hospital of Hainan Province,Haik⁃ou 570311,Hainan,CHINA

Allergic Rhinitis is a common disease of otolaryngology.Its pathogenesis is not clear and the treatment effect is not satisfied.This article has reviewed the pathogenesis of allergic Rhinitis by heredity,environment and Immunology.

Allergic rhinitis;Pathogenesis

R 765.21

A

1003—6350（2011）10—008—05

魏 欣（1976—），男，山东籍，副主任医师，硕士，研究方向：变应性鼻炎。

2011-04-05)