吉西他滨联合多西他赛治疗复发转移性乳腺癌的疗效观察

张志生

随着乳腺癌发病率升高，乳腺癌已成为女性死因的第一位，人们对乳腺癌的认识逐渐深入，以及化疗的广泛应用，使乳癌的手术范围趋于缩小，所以化疗在乳腺癌治疗中越来越受到重视。蒽环类药物和紫杉类药物及氟尿嘧啶类药物是近年在乳腺癌治疗中应用最广泛的药物，使许多患者在临床化疗中获益，使生存期极大延长。研究表明，吉西他滨对乳腺癌有明显的治疗效果［1］，并且与蒽环类药物无交叉耐药［2］，与其他药物的交叉耐药笔者未见相关报道。我院2005年5月至2009年6月采用国产吉西他滨联合多西他赛治疗蒽环类药物和紫杉醇及氟尿嘧啶化疗后复发转移乳腺癌58例，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2005年5月至2009年6月收治的复发转移的乳腺癌患者58例，均为女性，年龄34～62岁，平均年龄43岁。均经病理或影像学检查确诊，曾使用表阿霉素+环磷酰胺+氟尿嘧啶或紫杉醇+表阿霉素+环磷酰胺化疗并治疗失败，预计生存期至少＞4个月，患者KPS＞80分，且至少有一个病灶能评价疗效。治疗前所有患者心肺、肝肾功能及血常规等检查均正常。复发部位一般为局部复发，主要为术侧胸壁;转移包括肺、骨、肝转移，以及锁骨上或颈部淋巴结转移。

1.2 治疗方法 吉西他滨1000 mg/m2静脉滴注，第1、8天;多西他赛100 mg/m2，静脉滴注，第2天;21 d为1周期，至少治疗2周期，如患者能耐受且疗效好，延长化疗周期至患者不能耐受或疾病进展。一般2周期后评价疗效。用紫杉醇化疗前常规予甲氰咪胍、地塞米松、苯海拉明预防紫杉醇过敏反应，应用阿扎司琼等5-羟色胺受体阻断剂预防消化道反应，缓解或减轻患者恶心及呕吐。

1.3 评价标准 参照“实体瘤疗效评价标准”(RECIST)［3］。病灶完全消失为完全缓解(CR)，最大径之和缩小≥30%为部分缓解(PR)，最大径之和缩小不足30%或增大不足20%为稳定(SD)，最大径之和增大≥20%为疾病进展(PD)。CR+PR为有效。毒性作用按WHO(1981)急性及亚急性毒性标准分为0(无)、Ⅰ(轻)、Ⅱ(中)、Ⅲ(重)和Ⅳ(威胁患者生命)5 级。

2 结果

2.1 近期疗效 58例患者中，CR 15.5%(9/58)，PR 39.6%(23/58)，SD 27.6%(16/58)，PD 17.2%(10/58)，总有效率(ORR)为55.1%。其中锁骨上、颈部浅表淋巴结转移疗效最好，对胸壁复发疗效亦较好，肺、骨转移疗效一般，肝转移疗效较差。

2.2 不良反应 主要不良反应为肝脏毒性和骨髓抑制及胃肠道反应。肝脏毒性一般表现为肝功能异常，主要是转氨酶增高;骨髓抑制表现为化疗后10～14 d出现的白细胞及血小板的降低;胃肠道反应以恶心、呕吐为多。其中以骨髓抑制为主，其中Ⅰ级32.7%(19/58)、Ⅱ级36.2%(21/58)、Ⅲ级29.3%(17/58)和Ⅳ级1.7%(1/58)，轻度的使用一般升白细胞药物可获得较好疗效，重度骨髓抑制通过使用粒细胞集落刺激因子(瑞白)对症治疗后亦可恢复。肝功能损伤在使用保肝药物对症治疗后，亦能获得较好疗效。

3 讨论

对于初治乳腺癌的化疗，现在的共识是，多采用含有蒽环类或紫杉类的化疗方案，如现在的TEC方案等，在临床上已广泛应用并取得良好的治疗效果，得到临床医生的认可。但对于复发转移性乳腺癌的挽救性化疗方案在临床上一直没有统一意见，是因为没有一种方案能获得比如TEC方案的效果和认可，所以寻找一个公认的延长复发转移性乳腺癌患者的生存期、改善预后的化疗方案已成为临床肿瘤医生研究的重点。文献报道，吉西他滨联合顺铂在复发转移性乳腺癌的化疗中已取得较好的疗效［4］。吉西他滨是去氧胞苷的衍生物，是一种新型细胞周期特异性抗肿瘤药物，该药在细胞内通过核苷酸激酶作用，催化生成有活性的二磷酸双氧胞苷和三磷酸双氧胞苷，后二者抑制DNA合成，同时它能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内代谢物的降解，所以具有自我增效的作用。多烯紫杉醇为半合成紫杉类抗肿瘤药，能引起细胞M期阻断和诱导细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的转移活性和抑制肿瘤细胞的生成、增殖，它从根本上“冻结”由微管组成的细胞内骨架，从而抑制癌细胞分裂。在一个细胞周期中微管聚合然后解聚，多烯紫杉醇促进微管聚合并阻碍其解聚，从而阻止大量癌细胞分裂，导致癌细胞死亡，是现在肿瘤化疗方面应用比较广泛的新型药物。由于吉西他滨和多烯紫杉醇的作用机制不同，所以临床应用时有协同作用，已经大量的临床验证，两种药物的耐受性均较好，虽然两药毒性有重叠，考虑到联合化疗的药物剂量减量的问题，本方案化疗毒性大部分患者可耐受，所以此联合化疗方案不失为是一个较理想方案。特别是多烯紫杉醇的某些抗肿瘤作用，还在临床研究当中。本组乳腺癌患者大多应用过蒽环类药物，少数用过含有紫杉醇的方案，都没有应用过吉西他滨和多烯紫杉醇，所以敏感性相对较高，本组研究中58例患者，总有效率55.1%，亦取得比较高的有效率。

此联合化疗方案的严重不良反应为骨髓抑制，为剂量限制性毒性，所有患者均出现白细胞降低，部分患者出现血小板减少，Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制发生率31%(18/58)，但骨髓抑制是可逆的，通过口服升白细胞药物或皮下注射粒细胞集落刺激因子可使白细胞恢复正常。1例严重的骨髓抑制，通过输注血小板、粒细胞集落刺激因子好转后，继续接受化疗。复发转移性乳腺癌患者的骨髓抑制较初治乳腺癌患者严重，原因可能是与患者已行多疗程化疗，骨髓储备功能减低有关。由于使用了阿扎司琼等止吐药物，恶心、呕吐较轻微。由于预防性应用了保肝药物，肝功能损害等其他的不良反应较轻微，个别患者出现较顽固的转氨酶升高，对症治疗后亦可恢复。

综上所述，对于复发转移性乳腺癌患者，(国产)吉西他滨+多烯紫杉醇的二线联合化疗方案依然有较好的疗效，而且毒性小，一般患者均可耐受。此方案不但近期疗效肯定，而且通过临床观察，少数患者亦可获得较好的远期疗效，所以在以后临床工作中值得推广和应用。

1 Heinemann V.Gemcitabine plus cispltin for treatment of metastatic breast cancer.Clin Breast Cancer，2002，1:24-29.

2 Elackstein M，Vogel CL，Ambinder R，et al.Gemcitabin as First-line Therapy in patients with metastatic breast cancer a phase lltrail.Oncology，2002，62:2-8.

3 Tsuchida Y，Therasse P.Response evaluation criteria insolidtumors(RECIST)llewguiddines.Medpediatroncol，2001，37:1.

4 徐兵河，李凯，刘端琪，等.吉西他滨联合顺铂治疗50例蒽环类耐药性晚期乳腺癌.中国癌症杂志，2003，13:579-581.