头孢克肟干混悬剂的处方筛选

杨松岭，孙 红，孙 妍

（黑龙江生物科技职业学院生物制药系，黑龙江 哈尔滨 150025）

头孢克肟（cefixime，分子式C16H15N5O7S2·3H2O）为口服第3代头孢菌素，抗菌谱广，对各种细菌产生的β－内酰胺酶具有较强的稳定性。在头孢克肟干混悬剂的实际生产中，由于头孢克肟原料难溶于水和助悬剂配比不当，可致混悬效果不好，容易产生沉淀。笔者考察了该制剂处方中头孢克肟的粒度、助悬剂的选择和用量对干混悬剂检测项目中沉降体积比的影响，并对确定的处方进行加速试验观察制剂稳定性。现报道如下。

1 仪器与试药

SF－320型万能粉碎机（上海隆拓仪器设备有限公司）；DXD80型粉末包装机（北京万德福泉新技术有限责任公司）。头孢克肟（广州白云山制药股份有限公司）；羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠（湖州展望药业有限公司）；微粉硅胶（北京凤礼商贸有限责任公司）。

2 方法与结果

2.1 处方与制备

2.1.1 处方

头孢克肟50 g，羟丙基甲基纤维素10 g，十二烷基硫酸钠5 g，微粉硅胶5 g，蔗糖粉930 g，制成1 000袋。每袋头孢克肟干混悬剂含主药50mg，即规格为1 g∶50mg。

2.1.2 制备工艺

将头孢克肟原料药过300目筛，羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠过100目筛，蔗糖干燥、粉碎过100目筛，按处方量称取原料和辅料，混合均匀，分装成每袋1 g即可。

2.2 处方筛选的判断指标

干混悬剂的制备难点在于获得合格的沉降体积比，故将沉降体积比作为处方筛选的依据。2005年版《中国药典（二部）》[1]规定：取5袋，加水至100mL振摇，应均匀分散，用具塞量筒量取50mL，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度h0，静置3h，记下混悬物的最终高度h，沉降体积比（H/H0）应不低于0.90。

2.3 头孢克肟粒度的选择

取100目、200目、300目3种粒度的头孢克肟细粉，进行沉降体积比预试验。结果这3种粒度的细粉沉降体积比分别为0.05，0.24，0.64。可见，头孢克肟粒度是一个重要的工艺参数，首先应选用300目的头孢克肟细粉。

2.4 填充剂的选择

本品为干混悬剂，为了改善其口感，决定用蔗糖作为填充剂。

2.5 助悬剂的筛选

根据助悬剂的预试验结果，主要考察因素为羟丙基甲基纤维正交L9（34）试验表，设计三因素三水平的正交试验。因素水平表和正交试验结果分别见表1和表2。表2表明，因素A对沉降体积比具有显著影响，根据极差数据，RA＞RB＞RC，再综合考虑其他因素，最后确定助悬剂最佳用量为A3B3C3，即羟丙基甲基纤维素占处方量的1％，十二烷基硫酸钠占处方量的0.5％，微粉硅胶占处方量的0.5％。素用量（因素A）、十二烷基硫酸钠用量（因素B）、微粉硅胶用量（因素C），以沉降体积比作为评判指标，用

表1 助悬剂筛选试验因素水平表

表2 助悬剂筛选正交试验结果（n=2）

表3 样品加速试验结果

2.6 稳定性试验

为了考察用优选出的制备工艺制备的制剂稳定性，对按优选处方制备的样品进行常温加速试验[1]。取成品3批，按市售品包装，在温度（40±2）℃、相对湿度（75±5）％条件下，于加速箱中放置6个月，分别在试验期间第1，2，3，6月末取样1次，重点考察项目沉降体积比并与试验初（0月）比较。由表3可见，样品常温加速试验6个月后，沉降体积比仍在2005年版《中国药典（二部）》质量标准范围内，说明用该工艺制备的干混悬剂在常温下贮存稳定。

3 讨论

达到合格的沉降体积比是干混悬剂制备工艺中的技术难点。原料粒度是一个重要的影响因素，故在干混悬剂生产中首先要确定原料的粒度。处方中助悬剂的选择和用量也要考虑，即不但要保证良好的助悬效果，还要保证流动性。经多次试验，最后确定以羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶作为处方中的助悬剂和润湿剂。虽然黄原胶作助悬剂效果显著，但使用此类助悬剂须加防腐剂。综合考虑，决定选用性质稳定、受pH影响小的羟丙基甲基纤维素[2]。同时，加入十二烷基硫酸钠能使药物被水润湿，产生较好的分散效果。而微粉硅胶除在干混悬剂分装中起助流作用外，还起到吸附药物和助悬的作用。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：化学工业出版社，2005：附录15－16.

[2]张琦岩，孙耀华.药剂学[M].北京：人民卫生出版社，2009：37.