家族性Von Hipple-Lindau病3例并文献复习

殷利明 张 威 钟德泉 赵 展 王文涛 徐伟光

广东药学院附属第一医院神经外科,广东 广州 510080

Von Hipple-Lindau病临床罕见，我科收治3例经手术和病理证实的Von Hipple-Lindau病来自一个家庭，我们跟踪20年，以相继后颅窝—椎管内多发肿瘤为共同特征，7次入院手术，现将其情况报道如下。

1 病例介绍

病例1：患者（子），1971年出生，89年9月因头痛、呕吐、行走不稳入院，无视物模糊、肢体运动障碍、视神经乳头无水肿、未见眼底异常，CT诊断左小脑实质性占位，大小约3x2cm2，行后枕开颅肿瘤切除术，病理证实为血管母细胞瘤。术后恢复良好。94年1月因腰痛再次入院，复查头部CT未见肿瘤复发，经椎管造影检查发现占位，行T12--L1椎管内脊髓圆锥部髓内血管母细胞瘤切除，大小约1x0.8cm2，术后恢复良好。2000年起出现四肢无力，行走不稳，视物模糊。2002年6月患者再次因四肢乏力加重，视力下降，明显行走困难入院，查体平衡障碍、肌张力亢进、病理反射阳性、视神经乳头水肿、眼底见到多个血管瘤并伴有出血，MRI检查示左小脑、脊髓颈、胸、腰段广泛多发性血管母细胞瘤复发，合并脑积水，仅行脑室腹腔分流术。出院后一年死亡。

病例2：患者（女），1968年出生，93年5月以行走不稳，偏側肢体乏力入院，检查有患侧肌张力亢进，病理征阳性，经椎管造影检查诊断后行L2—3椎管内髓外血管母细胞瘤切除术，肿瘤大小约4x2cm2，术后恢复良好。以后患者出现持续视力下降，未到医院诊治，7年后完全失明。于2000年2月再次入院，头部CT检查为小脑中线部位血管母细胞瘤，大小约5x4x3cm3。眼底检查：双侧视乳头苍白，视网膜见到多个血管瘤并伴有大片出血。2000年3月行后枕开颅肿瘤切除术。术后神志完全清楚，但呼吸功能恢复较差，出现呼吸减慢、血氧下降，应用呼吸机辅助呼吸治疗一周后因家属要求转回当地医院，经追踪短期内死亡。

病例3：患者（母亲），1946年出生，94年9月以行走不稳伴头痛、呕吐入院，检查眼底视神经乳头水肿，未见血管瘤，头部CT示小脑囊性占位，约5x4cm2大小。行后枕开颅手术切除，病理证实为血管母细胞瘤，术后恢复良好。2001年3月因下肢乏力再次入院，经胸腰部MR检查后行L1-2椎管内髓外血管母细胞瘤切除，肿瘤约2x1cm大小,痊愈出院，随访仍生存。

2 讨 论

家族中两代三人发病，第二代一子一女发病，其他子女二人未见发病；发病年龄为青壮年；三个病例肿瘤均位于后颅窝小脑、椎管内脊髓部位，其中两例为髓外；第二代两例发现有视网膜血管瘤；小脑肿瘤实质性两例、囊性一例；脊髓肿瘤均为实质性，一例位于髓内、复发后呈现颈、胸、腰节段广泛多发现象；临床上以颅内症状首诊两例；肿瘤再发复诊间隔4.3-7.3年、平均5.4年；本组病例均为手术治疗，共行七次手术，肿瘤全切除六次、脑积水分流一次；手术效果良好；疾病总预后不佳，现仅一例生存。

VHL病是一种好发多器官血管细胞瘤的家族性常染色体显性遗传病。主要临床表现为视网膜和中枢神经系统的血管母细胞瘤，常伴有肾细胞癌、肾囊肿、胰腺肿瘤、胰腺囊肿及内淋巴性肿瘤。发生率为1/36000，通常在18—30岁出现明显的临床症状。有文献1报道，VHL病约占CNS血管母细胞瘤的3-25%。目前已知该病为VHL肿瘤抑制基因(3p25-26)发生突变引起的。本组病例主要表现为中枢神经系统小脑、脊髓和视网膜的血管母细胞瘤，不伴有其他器官病变；发病年龄在18岁后青壮年，符合本病常态。

1999年Glasker3提出的VHL病的临床诊断标准，得到了广泛认同：患者存在中枢神经系统血管母细胞瘤，以及[1]任何一个视网膜血管瘤、或肾细胞癌、嗜铬细胞瘤、或附睾囊腺瘤；或[2]任何一级亲属表现VHL病的损害；或[3]基因检查结果阳性。

但从临床工作来看，VHL病的早期诊断率并不高，本组病例亦是如此。据统计4VHL病的诊断平均在首发症状出现后4.5年。原因是多方面的：(1)虽然多发性血管母细胞瘤常提示VHL病，但大多数VHL病入院时仅表现为单发性病变。本组病例首次入院均仅表现为小脑或脊髓单发性病变。Glasker3统计以神经症状首次入院的VHL病患者只有19%显示多发性血管母细胞瘤，只有36%有预示VHL病的相关肿瘤症状。(2)临床医生往往由于对VHL病缺乏深入的了解，从而忽视了对患者的家族史的追溯，对患者其他各系统的全面检查，更无法想到进行基因检查。据华山外科集团医院1997年-2003年统计97例CNS血管母细胞瘤就有24例未作眼底检查、78例未作腹部检查，显示神经外科医生对VHL病仍缺乏应有的重视5。由于VHL病临床症状严重程度不同，肿瘤的数目不同，受累的器官数不同，临床早期诊断常存在困难。本组病例也是在先症者出现脊髓发病后才考虑本病诊断，直到家族中母亲发病予以确诊。有临床统计[1,6]，脊髓血管母细胞瘤及颅内血管母细胞瘤的年轻患者均与VHL病有明显的相关性，本组病例均为小脑和脊髓的血管母细胞瘤，其中两例年龄在30岁以下。

1993年，VHL抑制基因被发现。目前，通过DNA杂交技术和PCR-SSCP法对患者VHL基因进行分析。据Conway等[7]统计，VHL基因检测的敏感度为86%，且所有基因检测为阳性的患者都被临床诊断标准所证实。突变基因检测诊断VHL病明显优于基于临床表现进行的诊断。对于原发性单发性血管母细胞瘤患者，如果既无家族史又无已知VHL病的其他表现，基因检测可能是唯一可靠的诊断方法。由于基因检测安全简易，价格便宜，1996年美国临床肿瘤学协会建议对危险人群都要进行基因检测。本组病例没有进行基因检测。

早期诊断有利于提高VHL病的临床预后。建议每一个中枢神经系统血管母细胞瘤患者都应该进行VHL基因检测，有利于中枢神经系统外肿瘤的发现和患者亲属的调查。对先证者的一级亲属要进行筛查，基于筛查结果对所涉家庭可能存在风险的其他成员都应该进行筛查。

Conway等[7]统计67%的VHL病患者平均2.1年就会复发一个新的中枢神经系统肿瘤。本组病例平均5. 4年复发一个新肿瘤。中枢神经系统血管母细胞瘤手术全部切除是根治的最佳手段，手术效果是令人满意的，但并不能防止VHL病的其他部位肿瘤再发。本组病例共进行六次肿瘤全切除手术，术后效果良好。本病较高的复发率和多发病灶仍是死亡的常见原因，本组病例术后[4-7]年出现新发肿瘤，其中一例术后出现小脑、脊髓多节段多发性肿瘤复发，因肿瘤复发两例死亡。辅助治疗包括血管内介入栓塞和放射治疗，需进行个体化评估有选择的使用。本组病例未选择辅助治疗手段。由于VHL病都有生发新的肿瘤的风险，因此要求终身随访。随访项目包括（1）半年1次尿儿茶酚胺的测定，（2）每年1次眼底镜检，（3）半年1次CNS增强MRI检查，（4）每年1次腹部CT扫描和超声波检查。

VHL病是VHL肿瘤抑制基因发生突变引起的。VHL基因似乎是血管生成的控制中心，这是一个对氧非常敏感的过程，涉及一种异型二聚体转录因子—低氧诱发因子（HIF）。VHL基因生成产物靶向结合HIF的次体，这是发展HIF及其降解产物抑制剂的基本原理，将导致潜在的新的治疗方法产生。药物的进步能极大提高VHL病的治疗效果。初步研究表明[8]：蛋白激酶受体抑制剂有肯定疗效。

1.Neumann HP，Eggert HR, Weigel K, Friedburg H, Wiestler OD, Schollmeyer P: Hemangioblastomas of the central nervous systerm: A 10-year study with special reference to von Hippel-Lindau syndrome[J]. J Neurosurg,1989,70:24-30.

2.Richard S, Graff J, Lindau J and F Resche F : Von Hipple-Lindau disease[J]. The Lancet,2004, 9416(363): 1231-1234.

3.Glasker S, Bender BU, Apel TW,et al. The impact of molecular genetic analysis of the VHL gene in pations with haemangioblastomas of the central nervous system[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1999,67:758—762.

4.Maddock IR, Moran A, Maher ER, et al. A genetic register for von Hipple-Lindau disease[J]. J Med Genet 1996,33:120-7.

5. 周旭峰,张丽雅,张璐,等. VHL综合征临床特点及影像学表现--附3例报告并文献复习[J].罕少疾病杂志,2005,12 (1)：1-3.

6.Palmer JJ: Hemangioblastomas: A review of 81 cases[J]. Acta Neurochir(Wien),1972,27:125-148.

7.Conway JE, Chou D, Clatterbuck RE, et al. Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel-Lindau syndrome and sporadic disease[J]. Neurosurgery, 2001 Jan, 48:55—62.

8.S Richard.Von Hipple-Lindau disease:recent advances and therapeutic perspectives[J].Exprev Anticancer Therapy, 2003,3:215-233.