原发性肝癌伴门静脉癌栓介入治疗进展

周升毅 赵卫

原发性肝细胞癌（hepato cellular carcinoma，HCC）是人类最常见恶性肿瘤之一，侵犯门静脉形成门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis， PVTT）已属晚期，文献报道发生率为12.5%～39.7%[1]，尸检证实率为44%[2]。门静脉小分支最常、最先受累，当广泛分支或（和）主干受侵时，门静脉高压将进一步增加。后期肝功能衰竭、肝性脑病、广泛性转移多有发生，预后凶险，如不加以治疗，中位生存期不超过3个月[3]。肝癌侵犯门静脉后， 大多失去手术机会，近年来针对门脉癌栓采取积极主动的介入治疗，可以明显提高患者生存质量， 延长生存期。

1 经皮肝动脉化疗栓塞术

（Transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）被认为是不能手术切除肝细胞癌的首选疗法。研究表明PVTT多由肝动脉供血，行动脉化疗栓塞术后，癌栓内也有化疗药及碘油沉积，且发现沉积量与癌栓缩小比例相关。1995年Chung等[4]对110例原发肝癌伴门静脉癌栓患者应用适量碘油及阿霉素进行TACE治疗，癌栓部分和完全堵塞门静脉主干(MPV)48例，右支者36例，左支者26例。结果：平均中位生存期6月，累计生存期6月、1年、2年、3年分别为48%、30%、18%、9%。2004年Jun等[5]报道61例PVTT患者，累及主干23例，一级分支25例，二级分支13例。根据Child-Pugh分级，45例为A级，16例为B级。碘油阿霉素乳化剂经肝动脉注射后并明胶海绵栓塞，碘油平均用量7.6ml。随访3月并CT扫描分成5组，①癌栓消失即完全缓解（CR）；②癌栓缩小为原来体积的50%及以上为部分缓解（PR）；③体积缩小为原来的25%～50%为最低限度缓解（MR）；④体积缩小小于25%为病变稳定（SD）；⑤癌栓体积比原来增大25%及以上即病变进展（PD）。总体缓解（CR+ PR+ MR）26人，中位生存期26.7月，SD+ PD患者35人，中位生存期仅6.6月，前者是后者的5倍多。术后讨论认为：肿瘤的反应、癌栓碘油沉积程度是影响预后的关键，而癌栓碘油沉积程度与三个因素有关：①癌栓摄取碘油能力，②癌栓其他供血动脉存在如胆囊周围动脉、滋养动脉，③血流对碘油快速冲刷作用。观点认为[6]：TACE对I型即癌栓累即二级及三级以上门静脉分支癌栓疗效明显，如该病人不适合手术治疗，TACE应是首选。对II、III型即癌栓侵及左或右一级分支及MPV，需根据门静脉血流方向， 癌栓的类型， 患者肝功能储备情况， 有无动门脉瘘等严格把握适应证。对于IV型即癌栓侵犯肠系膜上静脉或者下腔静脉癌栓，不适宜TACE治疗。门静脉一级分支癌栓不伴动静脉瘘时，可行超选择供血动脉栓塞；门静脉二级分支癌栓可行常规栓塞；门静脉三级分支癌栓由于“门脉自家栓塞”作用，TACE起到动门静脉联合栓塞。对于MPV癌栓形成又无侧支循环是TACE的禁忌证，一方面因为TACE常常不能完全消除HCC伴门脉主干癌栓，门脉高压仍然存在，同时肝动脉被不同程度栓塞阻断，容易导致肝功能衰竭；二则主干癌栓更易肝内播散或肝外转移[7]。随着介入技术进步（如肝段、亚段、肿瘤供血动脉的超选择栓塞）、栓塞剂和化疗药物的发展以及对合适患者的选择，严重肝功能衰竭并发症表现为持续低蛋白血症、顽固腹水、肝性脑病等有所减少。综上，对于伴PVTT的HCC，TACE是一种有效的治疗方法，可以明显提高患者的生存率。TACE也可作为一种基础手段与手术、肝门脉化疗灌注及支架植入等联合治疗增强效力。

2 选择性门静脉化疗栓塞术

(Selective portal vein embolization，SPVE) 是在B型超声、CT或DSA机引导下经皮经肝实质刺入荷癌灶侧选择性门静脉分支及刺入癌栓内注入化疗碘油乳剂栓塞，使PVTT暴露于高浓度的抗癌药物环境中，同时杀伤化学治疗后残存的肿瘤细胞达到控制肿瘤、消除癌栓的目的，该方法不同于外科门静脉切开起栓术后皮下埋泵化疗。司芩等[8]报道38例肝癌合并门脉癌栓的患者采用SPVE后，PVTT消失率23.7%，缩小率44.7%，肿瘤缩小率76.3%，AFP转阴率66.6%，9例获Ⅱ期手术切除，术后病理证实癌栓坏死率达100%。陆力等[9]采用B超引导下经皮肝穿刺门静脉内注化疗药物配合瘤内注药治疗12例HCC合并PVTT，结果7例癌栓完全消失，5例明显缩小，总有效率100%。

3 门脉癌栓经皮无水乙醇注射治疗

（Percutaneous ethanol injection，PEI）是在超声或者CT引导下经正常肝实质刺入PVTT内， 然后缓慢增加无水酒精剂量至瘤栓完全为乙醇所弥散。无水酒精为细胞毒性物质，利用其脱水凝固作用使肿瘤细胞坏死。蒲春华[10]报道：21例PVTT经超声引导下介入无水酒精联合化疗药物后，19例得到改善，其中9例癌栓消失，10例癌栓停止发展，2例因消化道出血中止治疗，中位生存期15.5月。黄宁等[11]报道：20例门脉癌栓患者CT引导下注射乙醇，17例瘤栓不同程度改善，其中2例注射2、3次后癌栓消失，15例表现癌栓缩小或停止进展，3例无效，其中2例MPV伴左右分支瘤栓，仅注射1～2次后，因并发上消化道出血而终止，1例肝门区肿瘤伴MPV及右支瘤栓，因并发胆道梗阻而终止。18例AFP＞400ng/ml肝门脉癌栓患者，13例降为正常，5例不同程度降低。该方法最大的副作用是疼痛，甚至剧痛，吗啡肌注后可缓解。提示， PEI治疗门脉癌栓可取得一定得效果。

4 激光消融术

(Laser ablation， LA)治疗PVTT是利用光能转变为热能，光纤头释放激光在周围组织内散射，发生光电转换产生热效应并被组织吸收，中心区域温度升高到42°～45°，肿瘤细胞热凝固坏死。由于激光具有杀伤分界性好的特点， 正常组织的热耐受性比肿瘤细胞高，通过调节所释放的激光功率、作用时间长短可以控制杀伤范围，使周边正常血管及肝组织免受损伤。另外激光消融形成的隧道可以让血流通过， 治疗后坏死的癌栓组织可被机体逐渐吸收， 最终达到既杀灭了癌栓中的肿瘤细胞，又使阻塞的门静脉再通的目的。陆正华[12]报道108例，49例原发灶已手术切除，59例对原发灶已行TACE和（或）放射治疗、射频治疗、无水乙醇注射治疗等，术前AFP阳性（＞20ug/l）80例和腹水25例，71例ALT＞40u/l，Child-plug分级A级99例，B级9例；后1-6月随访，36例AFP转阴（＜20ug/l），11例腹水消失，39例ALT＜40u/l。随访5～60月，采用寿命表法统计，1、2、3年的生存率分别为55.56%、33.58%、22.38%。国内学者认为LA治疗PVTT适应证包括：一严格选择病例，肝内肿瘤有效控制后方可用此法对癌栓治疗，其二避免穿刺过程中胆道及周围脏器损伤，其三因穿刺针须穿入门静脉内，穿刺道应充分止血，退针有明显出血可先用低功率激光光凝针道，效果不明显改用明胶海绵充填[13]。该方法主要并发症有发热、穿刺点疼痛，对症处理可缓解。严重并发症如腹腔出血、胆漏、胆道出血少见。LA治疗PVTT安全、简单、出血少，不失为一种较理想的新技术。

5 金属内支架置入在门静脉癌栓中的应用

（Percutaneous transcatheter portal vein stent，PTPVS）门静脉金属内支架置放后， 可使闭塞的门脉再通，从而有利于缓减食管胃底静脉曲张，减少上消化道出血的机率，改善正常肝组织的门静脉血供，增加肝功能储备， 降低肝功能衰竭及肝性脑病的发生率；有利于进一步的化疗栓塞等其他治疗。Yamakado等[14]对21例患者MPV癌栓行TAI和（或）TACE后进行支架治疗，门静脉压力立刻从(25.3±7.4)mmHg下降到（22.4±6.6）mmHg，术中术后未出现大出血、肝破裂、急性肝衰竭等并发症，术后胆红素、转氨酶均明显下降，支架1年累计通畅率为53.6%，平均通畅期为12.4月，2例未抗凝者发生血栓形成和内膜增生，6例发生支架堵塞， 其中2例因肝功能衰竭死亡。其6个月、1年、2年生存率分别为64.2%、29.2%、29.2%，平均生存期13.7个月。结论：支架成形术治疗癌栓性门静脉狭窄安全可行，选择适应证合适的患者能有效控制门静脉高压的症状。血栓形成及内膜增生均可导致支架再狭窄， 尤其是肿瘤的继续生长， 被认为是支架发生再狭窄的主要原因，因此支架置入后，尚需配合抗肿瘤， 抗凝等治疗[15]。2009年[16]Zhang报道45例MPV癌栓患者，所有患者MPV狭窄程度均＞50%，10例MPV完全堵塞。A组16例行TACE并支架安装后对其三维适形放疗（3D-CRT），总剂量30～60Gy，总治疗时间3～6周；B组29例作为对照组，仅行TACE和支架安装。其支架中位通畅时间分别为（475.20±136.97）和（199.58±61.40）天，两组支架通畅率明显差异，但两组患者未进行随机分组。2009年国内Luo[17]首次报道用125I联合门静脉支架及化疗栓塞应用于门静脉癌栓治疗，取得很好疗效。将125I粒子连续封装在4F透明导管内制成粒子条，连同支架一起植入门静脉狭窄处，支架尚可以稳定粒子条防止其移位，125I粒子可使癌栓缩小，减小支架再阻塞概率。对32例肝癌伴门静脉癌栓患者最长进行595天随访，支架中位通畅时间（490±41.5）天，总体支架通畅率84.4%。无严重手术并发症发生，无放射性肝损伤、肠炎，大多数有短暂的化疗栓塞综合征[17-18]。与短距离放疗并支架安装比较，125I粒子植入优点有：①短距离、高剂量的ɣ射线辐射作用于肿瘤细胞而对周围组织损伤小；②125I粒子半衰期59.4天，呈持续辐射作用从而抑制肿瘤细胞的复制，诱导肿瘤细胞凋亡；③125I粒子植入大大减低了呼吸运动对放疗的影响；④有报道小剂量的辐射能通过改变肿瘤细胞免疫表型减少转移的机会。TACE并支架安装加三维适形放疗（3D-CRT）及125I联合门静脉支架加化疗栓塞只是初步研究成果，尚需要进一步临床试验完善。

6 综合治疗

到目前为止，针对PVTT的各种治疗措施效果仍然有限，多种介入技术的有效联合作为一种探索不断出现。SPVE、TACE、PTPVS三种方法联合，射频消融(RFA)+ TACE必要时联合PEI及三维适形放疗(3D-CRT)等[19]，疗效有待进一步观察、研究。

今后研究方向：①如何尽量早期发现肝癌伴PVTT；②研究新的治疗方法如生物治疗、基因治疗、靶向治疗等在肝癌综合治疗中的应用；③寻找预测PVTT引起肝癌复发的指标并进行干预；④加强基础研究，阐明PVTT的发病机制及与肝癌的关系；⑤患者随机选择，进行更大规模的临床试验，比较各种治疗方法的优缺点，对不同类型的原发性肝癌伴门静脉癌栓制定统一治疗标准和指导，不断改进和完善现有的治疗方法。随着分子生物学及影像学的发展，外科治疗、介入治疗及其他治疗手段的联合应用，一定能够将HCC合并PVTT的治疗效果提高到一个新的台阶。

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