口腔白斑的研究进展

陈丽霞

口腔白斑的研究进展

陈丽霞

口腔白斑是口腔粘膜斑纹类疾病中的常见疾病。由于它存在潜在的恶变可能, 因而成为目前国内外口腔医学界最为关注的一类疾病。本文从现代医学与中医学两个方面深入探讨口腔白斑的病因、预防、临床表现与诊断，以及应用药物治疗及非药物治疗口腔白斑的最新进展，认为只有中西医结合，才能使口腔白斑的治疗获得新的突破。

口腔白斑；发病机制；诊断；治疗

1996年瑞典Uppsala国际口腔白色病损会议上对口腔白斑（oral leukoplakia，OLK）作出最新定义：“发生于口腔黏膜上以白色为主的损害，不具有其他任何可定义的损害的特征，一部分口腔白斑可转化为癌”。此定义与WTO1972年公布的癌前病变概念相符[1]，因此口腔白斑被公认为系癌前病变[2]，据WHO发表的资料，白斑病人约3%～5%发生癌变。

1 口腔白斑的病因及其癌变的因素

在口腔粘膜刺激的发病因素中，局部刺激因素起着重要的作用。流行病学调查显示,白斑的发生率与吸烟史的长短及吸烟量呈正比关系；饮酒、食过烫或酸辣食物、嚼槟榔等局部理化刺激也与白斑的发生有关；全身因素则包括微量元素、微循环改变、易感的遗传素质等[3]。而生物学意义上的衰老所导致的机体内环境紊乱，使得机体的免疫监视及修复等功能随增龄而下降的趋势，则为老年人癌前病变的发生提供了条件。刘英[4]等对85例老年口腔粘膜斑纹类病例进行分析,发现口腔白斑是老年人的好发口腔粘膜疾病之一。流行病学的调查显示口腔白斑患者中，白色念珠菌检出率为34%左右，临床表明，伴有白色念珠菌感染的白斑——“白念白斑”容易发生恶性病变[3]。葛化冰等[5]报道211例口腔白斑患者中有14例发生癌变，癌变率为6.64%。迄今为止，对口腔白斑癌变的发病原因尚不明确，但普遍认为白斑癌变与理化因素长期作用、致癌剂损伤、遗传物质以及免疫功能不全有关[6]。近来研究表明,白斑的发生与人类乳头状瘤病毒（HPV）的感染有密切关系。在口腔粘膜白斑中发现有可诱发癌变的HPV16感染[7]。

2 口腔白斑的诊断

2.1 临床表现 中年以上男性多见。口腔白斑好发于颊部黏膜咬合线区域，舌部次之，唇、前庭沟、腭、牙龈也有发生。患者一般无自觉症状，上皮角化程度严重时可有粗糙、木涩、味觉减退等症状。局部发硬、伴有溃烂时可出现自发痛及刺激痛[3]。口腔白斑的临床表现分为均质型，包括斑块状、皱纹纸状等及非均质型包括颗粒状、疣状、溃疡状等[2]。而均质型有可能发展成非均质型者[8]。

2.2 病理学检查 白斑的主要病理改变是上皮增生，伴有过度正角化或过度不全角化；上皮钉突伸长变粗，固有层和粘膜下层中有炎细胞浸润。上皮单纯性增生为良性病变；上皮异常增生是指上皮整体的紊乱，上皮细胞异形性增加，丧失了正常细胞成熟及分化过程。口腔白斑的上皮异常增生程度不仅对诊断分级有意义，而且对临床治疗方案的选择也有指导意义[9]。林良缘等[10]最新研究，将50例口腔白斑患者根据手术切除后有无存在癌变分成癌变组和未癌变组，癌变组l9例，未癌变组3l例，免疫组织化学SP法检测两组白斑标本表皮生长因子受体（EGFR）的表达水平，得出结论：EGFR表达水平与口腔白斑癌变存在相关性，EGFR可以作为判断口腔白斑癌变潜力的指标之一。

2.3 脱落细胞检查 刮取病变区表面细胞，经巴氏染色，可见早期癌变的脱落细胞。

2.4 甲苯胺蓝染色法 将甲苯胺蓝涂于擦干的病损表面，0.5分钟后再用1%醋酸洗去。深蓝色的着色部位为可疑的恶变部位，此处可作为组织活检的部位。

3 口腔白斑的治疗

由于口腔白斑的预后主要与上皮异常增生有关，所以治疗时除针对临床急性发作期黏膜充血、水肿、糜烂、假膜等继发损害进行常规局部治疗外，核心问题为抑制和逆转上皮异常增生[10]。下面分别从局部药物治疗及全身药物治疗方面给予详细介绍。

3.1 局部药物治疗

维A酸具有促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用，但全身应用不良反应较多，故多主张局部用低浓度的维A酸治疗口腔白斑。有报告表明用0.1%～0.3%维A酸治疗84例口腔白斑，有良好的近期及一定远期疗效[5]。博莱霉素是一种碱性多肽类抗肿瘤抗生素，可选择性地抑制鳞癌。Epstein JB等[11]用1%博莱霉素治疗19例上皮异常增生的口腔白斑，临床报告94%患者病情改善，75%患者随诊活检见异常增生消退，随诊3、4年，36%患者无白斑病损。所以，当白斑病损的位置或手术切除困难时，博莱霉素局部治疗是可以考虑的方法[13]。蜂胶局部治疗口腔白斑疗效较好，可抑菌消炎、止痛、活血化瘀、软化角化组织、促进局部组织再生。有报道用50%蜂胶药膜治疗45例口腔白斑[6]，结果痊愈28例，显著疗效14例，好转3例，全部有疗效。氟尿嘧啶以抗代谢物而起作用，过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，干扰DNA的合成，同样对RNA合成有一定干扰作用。有报告用5%氟尿嘧啶软膏治疗口腔白斑[5]，用药半年后复查31例，病变消退8例，减轻16例，占77.4%。以上24例患者停药1～2年后复查，发现上述未消退的16例中,12例完全消退，4例病变进一步减轻，说明氟尿嘧啶治疗口腔白斑远期效果好。

3.2 全身药物治疗

3.2.1 芬维A胺 是合成的视黄醛衍生物，有显著的抗增殖活性。临床试验观察,Lippman SM等[14]，对此前用维A酸类治疗无效或复发的35例口腔白斑患者，每天用芬维A胺200mg治疗3个月后，12例(34.3%)临床得到明显改善。说明该药相对用维A类耐药的患者有较好的临床疗效。此外，Chiesa F等[15]研究，对170例口腔白斑手术切除后的患者，持续1年给予芬维A胺每日200mg，未见复发和发生新的白斑病损，至25个月未见有癌的发生，表明用芬维A胺对于口腔白斑切除术后预防复发、预防出现新的病损和癌变有良好效果。

2.2.2 β-胡萝卜素 是一种抗氧化物，通过防止自由基对机体氧化损伤，维持细胞转录、复制等的稳定性，有效防止细胞突变的发生。Garewal HS等[16]给口腔白斑患者每日β-胡萝卜素60mg，跟踪随访，发现白斑患者的血清番茄红素水平显著增加。

3.2.3 包曼-毕尔克抑制药 为大豆中衍生的蛋白酶抑制药，相关研究表明：在一系列体外和动物模型中有化学预防活性[17]。在一项临床Ⅱ期试验中，32例口腔白斑患者应用包曼-毕尔克抑制药浓缩药口服治疗1个月发现，31%取得临床反应，2例病损消失，8例临床改善，治疗后口腔粘膜细胞蛋白酶活性较高明显降低(P＜0.02)[18]。

3.2.4 环氧化酶-2抑制药(COX-2抑制药) 研究表明，COX-2在口腔鳞癌中表达较正常粘膜组织和炎症组织明显增高，且随着鳞癌分化程度的降低而增强，说明COX-2与口腔鳞癌的发生、发展有关。Feng L等[19]研究用COX-2抑制剂塞来考昔对早期口腔癌化学预防的效果，结果显示该药能延迟早期异常增生病损的进展，有效地延迟肿瘤生长，证明塞来考昔可望成为口腔肿瘤化学预防的新药[20]。

3.3 中医治疗

现代中医学认为口腔白斑是一种全身性疾病的局部表现，外来的风邪毒邪，包括过寒过热的温度刺激，烟、酒、霉菌及局部慢性刺激因素，均可引起气郁气滞。气失通畅，则血不行，气血失和，蕴积不散，而致白斑；再者，脾主运化水湿，脾开窍于口，若脾失运化，湿停毒蕴，发于口腔黏膜，黏膜受湿邪侵蚀，则发白斑。故中医学观点认为，对口腔白斑的治疗以采取理气活血、清热解毒、健脾化湿、扶正祛邪为主要治则。刁文献等[21]根据中医基本理论和此类药物的现代研究成果，精心筛选白术、党参、茯苓、柴胡、车前子、连翘、木香、陈皮、防风、丹参、红花、牛膝12味中草药组成去斑汤的基本方剂，治疗口腔白斑患者100例。经5年多的临床研究观察，与传统治疗方法对照，此方剂能起到活血化瘀，调整脾胃，疏肝理气、消肿散结，输送营养、改善微循环，增强免疫功能的作用，治愈口腔白斑疗效显著。此外，文献[8]中庞劲凡介绍纯中药制剂增生平具有清热解毒、化瘀散结之功效和明显的抗癌防癌作用。有报道[22]用增生平治疗59例口腔白斑患者，口服增生平治疗8～12个月，67.8%的患者白斑病损缩小。但尚君兰等[23]提示该药有不良反应，所以应严格掌握适应证、剂量和疗程。绞股蓝有多种药理活性,在体外细胞培养中有抑制肿瘤细胞繁殖的作用。周曾同等[24]对45例OLK应用复方灯盏花胶囊（含灯盏花、绞股蓝等）治疗后进行临床研究，发现54.2%的患者从轻度或轻中度上皮异常增生转变为无上皮异常增生，25%的患者从中轻度上皮异常增生变为轻度上皮异常增生，其实质为“逆转”癌变进程。

3.4 其它治疗

周曾同[9]认为对于有重度上皮异常增生和原位癌倾向的口腔白斑采用非药物治疗措施十分必要。可采用手术、激光和微波等外科治疗，去除损害病灶。

4 展望

综上所述，我们对于口腔白斑的病因、预防、临床表现与诊断、治疗用药等方面都有了深入的认识，治疗也趋于多样化。在此，本文作者特别强调，辨证论治是中医临床的特色和优势，多学科交叉治疗尤其是中西医结合治疗口腔白斑，是现代口腔医学发展的趋势。虽然目前现代医学与中医学的治疗方案仍缺乏系统性和规范性，但有理由相信，兼收并蓄，取长补短，中西医结合，口腔白斑的防治工作必将取得进一步的进展。

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Oral leukoplakia is a common disease of stripe-like illness in oral mucosa. It may evolve canceration, so it is one of the most concerned diseases by dental medical experts nowadays. The cause of disease, prevention, clinical manifestation and diagnosis of oral leukoplakia is investigated both from the aspects of modern medicine and Chinese traditional medicine, here. The recent progress is also introduced, it include drug therapy and non-drug therapy. It is expected that on combination of TCM with western medicine to treatment the oral leukoplakia, there may induce a new breakthrough.

Oral leukoplakia;Pathogenesis;Diagnosis;Therapy

10.3969/j.issn.1009-4393.2011.19.010

541001 桂林市第二人民医院口腔科（陈丽霞）