创伤感染控制的临床认识

史 忠

感染是创伤患者常见的并发症，包括创伤后局部感染和全身性感染。严重创伤引起的全身性感染是发生脓毒症、脓毒性休克及多器官功能障碍的重要因素，也是创伤患者后期死亡的主要原因。如何控制创伤感染，提高创伤救治成功率，降低伤死率和伤残率仍然是临床创伤救治的重要课题。本文就创伤感染控制的临床问题谈一下自己的认识。

1 早期有效的外科干预是控制创伤外源性感染的基本环节

1．1 早期彻底清创 入侵致病微生物在体内的定植和生长繁殖是引起创伤外源性感染的前提。开放伤口的污染、损伤组织的充血、水肿坏死、血肿形成及异物存留，均是致病微生物定植、生长繁殖的条件。临床和实验观察表明，任何细菌，当数量达到105～106CFU/g时就可能引起感染［1］。污染伤口通过定植、繁殖达到感染的细菌数量，通常时间为6～8小时。因此，把开放性创伤后的6～8小时看作是清创的“黄金时间”。创伤感染的发生率可因清创时间的延后而增加，蒋劲松和李传杰［2］对267例开放性骨折创口感染的分析观察结果表明，4小时内清创的创口感染率为11．76%，而创伤延后12小时清创的感染率高达50%。早期彻底清创目前依然是减少局部细菌量，清除细菌赖以定植、繁殖的条件，防止创伤感染的有效措施，但其也不是感染风险独立的预测因素，不要因为 ＞6 小时就对清创有所怠慢［3－4］。David 等［5］观察，在小孩开放性骨折中应用抗生素的前提下，6小时内和6～24小时进行清创对预防感染没有差别;Khatod等［6］对一组胫腓骨开放性骨折感染情况进行分析得出，6小时和6小时后清创的感染率没有差别，而2小时内清创的感染率明显低于2小时后。在清创治疗的方式上，目前超声清创和负压封闭引流技术对控制创面感染有较好的治疗作用。

1．2 损害控制手术 损害控制手术(damage control surgery，DCS)是针对致命性严重创伤患者进行阶段性修复、提高救治成功率的外科策略。临床上，多数创伤患者只需按非损伤控制方式处理。控制污染是损害控制第一阶段手术的主要目的之一，对控制创伤感染，减轻全身炎症反应，降低脓毒症和多器官功能障碍的发生和死亡率有积极的治疗意义。开放性颅脑损伤患者，早期控制性手术时关闭硬脑膜为预防颅内感染的主要目标，若在此基础上缝合头皮，可明显降低颅内感染的发生率［1］。创伤性血胸患者，胸腔积血是细菌良好的培养基，从伤口或肺破裂处进入的细菌，容易在积血中很快孳生繁殖，及时有效排出胸膜腔积血是预防胸膜腔感染、脓胸形成的有效措施。创伤性腹部空腔脏器穿孔、破裂，是引起腹腔严重感染、脓毒症和脓毒性休克的主要细菌来源，尽管采取了积极治疗措施，目前其病死率仍＞20%。腹部损害控制手术，在出血被控制后，快速关闭空腔脏器破损口、充分腹腔冲洗和建立术后持续冲洗及负压引流是避免腹腔继续污染、控制腹腔感染的有效方法［7］。污染严重的肢体毁损伤可发生严重的感染并引发脓毒症和多器官功能障碍，早期及时有效的损害控制手术是保存伤肢和挽救患者生命的关键，对伴有创伤性气性坏疽的肢体毁损伤，应实施必要的扩创术和截肢术，这样才能有效减少梭状芽孢杆菌生存和繁殖的空间，阻断和减少毒素入血的途径，达到保存伤肢和挽救生命的目的。在控制感染方面，毁损伤肢的保留与否目前存在不同的观点，但应遵循循证医学和截肢的相应指征。

2 重视早期复苏质量和加强免疫调控是防止创伤后内源性感染的有效途

2．1 创伤早期复苏 创伤早期复苏的核心是恢复组织供氧，缩短缺血低氧时间，减少缺血再灌注损伤，维护组织器官功能的正常发挥及保障神经-内分泌-免疫网络对创伤应激反应的调控作用。创伤感染的发生和发展与创伤早期处理密切相关。严重创伤常伴有强烈的应激反应和休克的发生，凡应激反应过度，休克重或复苏延迟者，由于机体免疫功能紊乱和肠黏膜屏障功能损伤，组织对感染的易感性增强，容易通过肠道细菌移位和内毒素侵袭发生内源性感染，触发全身炎症反应综合症及多器官功能障碍发生。认识到休克和过度应激与感染的内在联系，临床上就不能满足于患者能否度过休克期，还应高度重视它们对机体防御感染功能的影响，因此，早期复苏的质量十分重要。

从预防创伤感染的角度，临床上提高创伤早期复苏质量的措施包括:(1)快速建立有效的静脉通道，最好是建立深静脉通道，有利于早期液体复苏和监测。(2)把握早期液体复苏的目标和方法:对有活动性出血的创伤性休克患者仍以延时性和限制性液体复苏为宜;由于大剂量乳酸林格氏液有刺激中性粒细胞释放各种炎症因子，促进肠道炎症反应和细菌移位的作用，在早期复苏中推荐使用高渗盐和高渗盐糖酐，可明显减轻肠道炎症反应［8］，这在野战复苏更加有意义。(3)适时提供氧疗和呼吸支持，提高组织氧分压，降低组织对感染的易感性。(4)合理用血，提高氧的输送能力，但大量输入库血有较强的促炎作用，去白细胞血并不能降低创伤后感染的发生率［9］。

2．2 加强免疫调控 在创伤内源性感染发生机制中，创伤后肠黏膜屏障功能丧失和肠道菌群失调是构成肠道细菌移位的条件，而全身免疫功能紊乱则是移位细菌存活并导致感染的主要原因。无论是外源性感染还是内源性感染，免疫功能受损均始于创伤后机体过度的应激反应和缺血再灌注损伤，突出表现在天然免疫细胞和T淋巴细胞抗感染防御能力下降，释放炎症介质功能明显增强，促炎与抗炎平衡失调。研究认为［10］，免疫功能紊乱是创伤后感染易患性增加的免疫学机制，创伤感染时免疫细胞模式识别受体、胞内信号转导通路、细胞释放的细胞因子间存在明显的反馈调控作用，这种复杂的网络关系，对失控炎症级联反应的形成和发生发展起到重要作用，加强免疫调控是抗创伤感染的新举措。

2．2．1 干预过度应激反应 严重创伤下丘脑-垂体-肾上腺轴激活是创伤早期主要的神经内分泌及免疫反应，对维持及恢复机体内稳态具有十分重要的作用。但过度应激可导致免疫功能受损，增加细菌易感性，是创伤感染的重要原因。实验研究和临床观察表明，创伤早期适当使用镇静镇痛药物或采用颈交感神经阻滞对过度应激状态及神经-内分泌-免疫网络有良好的调控作用［11］，从而在一定程度上控制全身炎症反应的发生发展。

2．2．2 免疫营养支持 维持肠黏膜上皮的生长、修复和完整性是保证肠黏膜屏障功能、防止肠源性感染的基础。谷氨酰胺是肠黏膜细胞、淋巴细胞重要的能源物质，占肠道供能总量的70%以上。严重创伤时谷氨酰胺利用明显增加，体内谷氨酰胺被大量消耗，血浆谷氨酰胺浓度下降，导致肠黏膜这些快速增殖细胞的增殖和功能明显受抑。及时补充谷氨酰胺能增强肠黏膜细胞、淋巴细胞内谷氨酰胺酶活力，增加对谷氨酰胺的利用，有保护肠道黏膜，防止肠源性感染和毒素吸收，促进胃肠动力及增强免疫力的作用。但也有人对此持不同观点。其他的免疫营养支持药物还有精氨酸、多不饱和脂肪酸、中链三酰甘油和膳食纤维等。

2．2．3 免疫调节剂 糖皮质激素是一种免疫抑制剂，在治疗创伤急性炎症反应中的作用一直存在争论。目前认为［12］，除脊髓急性损伤外，使用大剂量糖皮质激素的“冲击”疗法治疗创伤后急性炎症反应的疗效并不确定，反而增加创伤患者感染的发生率和死亡率，仅在难治性感染性休克存在肾上腺皮质功能不足时，使用小剂量皮质激素治疗可能有益。而干扰素、丙种球蛋白则属于免疫增强剂。组织相容性白细胞抗原DR(HLA-DR)对T细胞介导的免疫功能至关重要，创伤后HLA-DR在外周单核细胞和肺巨噬细胞的表达降低，可增加创伤后感染的发生率。研究发现，干扰素-γ(IFN-γ)可以使创伤患者单核细胞HLA-DR表达上调，临床创伤患者(ISS＞20)使用100mg重组干扰素-γ10～21天，需要手术处理的感染和伤后的死亡率明显低于不用干扰素的患者。免疫球蛋白通过抑制巨噬细胞功能、抑制补体C3a、C5a介导的炎性反应、直接或间接影响细胞因子的分泌与释放，对感染有易感性的创伤患者有明显的保护。一项前瞻性随机双盲临床研究表明［13］，严重创伤患者使用250mg/kg/day免疫球蛋白，其感染并发症特别是医源性肺炎的发生率明显低于对照组，与抗菌素合用能起到比单用抗菌素更好的预防感染作用。由于细菌在临床上产生耐药性的增多，免疫调节剂在预防和治疗创伤感染中作用日益突出。

2．2．4 维护肠屏障功能 口服微生态制剂如双歧杆菌，乳杆菌等刺激正常菌群繁殖，维持肠道菌群生态平衡，减少炎性因子产生和抑制肠道炎性反应，但这些生理性菌群易受胃酸影响，不易在肠道定植。针对肠源性感染的常见菌群，使用选择性肠道去污染，如口服多黏菌素、妥布霉素、新霉素等，但这些抗生素缺乏明确的靶向性，难以保存具有重要生理作用的厌氧菌。

2．2．5 强化胰岛素治疗 高血糖可损害巨噬细胞及中性粒细胞功能，破坏胰岛素依赖性黏膜和皮肤屏障的营养作用，导致细菌移位，增加创伤感染的易感性。胰岛素作为体内最重要的促合成激素，可纠正创伤患者的高分解状态和负氮平衡，降低体内炎性递质的释放，增强免疫调理作用。

3 控制医源性问题是预防和减轻创伤感染的重要措施

医源性感染(hospital associated infection，HAI)目前是创伤感染最常见的表现形式，总体发生率在10%左右。医源性感染的发生除与创伤患者自身情况及伤情有关外，还与医源性伤害有关，控制医源性问题对预防和减轻创伤感染至关重要［14］。

3．1 根据创伤感染常见病原菌，合理选用抗生素 抗生素滥用是常见的医源性问题，对创伤患者最直接的影响是打破患者体内自然的微生态平衡，引起栖居体内的细菌移位，导致内源性感染机会增加，并引起大量耐药菌出现及真菌感染，增加了抗感染的难度。抗生素的应用应根据创伤患者不同伤情、伤类、部位病原菌特点及用药目的合理选用［14－16］。创伤患者医源性感染常见病原菌以G－机会致病菌为主，但近年G+菌有逐年上升的趋势，导致早期预防性和经验性治疗容易失败。因此强调严格遵守抗生素应用原则，预防性用药应选广谱抗生素，早期、短程、足量使用;经验性治疗应注意区分是全身炎症反应综合症还是全身感染，并明确是G－菌还是G+菌;目标性治疗应选择敏感、窄谱抗生素，尤其是鲍曼不动杆菌对常用抗生素耐药率高，控制困难，更应选择敏感性药物针对性治疗;严重感染者“降阶梯”治疗策略仍然适用。在治疗过程中，病原菌的监测和参照药敏用药应贯穿始终。

3．2 重视无菌观念，严格掌握侵入性操作适应证 在严重创伤患者救治中，侵入性诊疗操作日渐频繁，由于操作时无菌观念缺乏或无菌操作条件不足及操作后监测管理不善，其发生医源性感染的风险明显高于其他患者，其中与医源性感染关系最密切的是有创机械通气和留置导尿。严重创伤患者机械通气持续3天以上者，呼吸机相关性肺炎(VAP)的发生率高达89．4%，死亡率比无VAP患者增加2～2．5倍，住院时间及医疗费用明显增加。预防和减少VAP发生的措施重点是加强气道和人工气道的管理。留置导尿引发的泌尿道感染与留置导尿的时间有关，特别是留置天数超过1周的患者感染风险明显增加。减少导尿操作时尿道损伤和缩短留置时间有助于减少感染发生。随着各类血管插管的增多，创伤后导管相关性血流感染的发生率呈增长趋势［17－18］，尤其是与中心静脉置管相关的感染发生率高于外周静脉、漂浮导管及动脉置管的感染发生率。就中心静脉置管对感染的易感性而言:股静脉置管高于颈内静脉和锁骨下静脉置管;置管时间越长感染机会越多，＞7天感染风险性增加;多腔中心静脉导管高于单腔置管;使用普通静脉导管高于抗感染管;经中心静脉使用完全胃肠外营养是发生中心静脉导管相关性血流感染的独立危险因素。针对这些易感因素采取相应措施对预防导管相关性血流感染有积极作用。

3．3 加强医疗质量管理，提高院内感染质控水平 医源性伤害是患者在就医过程中，客观上造成的超出治疗目的非必要的损伤。在一项医源性损害中医院感染流行病学的分析调查中发现［19］，医院感染占医源性伤害患者总数的33．2%，其中因无菌操作失误发生医院感染者为80．55%，术后出血患者发生医院感染率为52．10%，植入物及术中遗留物品患者发生医院感染分别为59．26%和45．45%。说明医源性伤害越大，医院感染危险越高。提示加强医护责任意识和技术水平，严格遵守无菌技术操作规程，重视病房和监护室消毒、隔离管理及灭菌效果的监测，以有效减小创伤患者医源性感染的机会。

4 降低内毒素和炎性递质水平是防止创伤感染进一步发展的关键

创伤感染中最突出的病原菌是G－菌，内毒素(LPS)是G－菌细胞壁外膜中的脂多糖成分，目前临床治疗G－菌感染的主要措施仍是使用抗生素。抗生素杀菌后还有LPS的成分存在，细菌的裂解促使LPS大量释放入血，介导多种炎症介质的释放，引起瀑布样全身炎症反应(SIRS)［20］。游离的内毒素与附在菌体的内毒素相比，其生物活性增加了数十倍，若不能有效清除，则炎性反应难以控制，使炎症级联反应放大，向脓毒症及多器官功能障碍方向演变，导致患者死亡。抗生素可以杀菌，但并未解决内毒素问题，至今临床上尚无既能杀菌又能中和LPS的抗生素。因此如何采取措施降低内毒素和炎性递质水平是控制创伤感染进一步发展的焦点。

4．1 免疫治疗 主要是一些针对细胞炎性递质和内毒素的单克隆抗体和受体拮抗剂［21］。目前存在的主要问题是:各种细胞因子相互作用构成错综复杂的细胞因子网络，使单一细胞因子单克隆抗体及其受体拮抗剂很难取得满意的临床疗效;LPS信号通路中信号传递的多途径性，也使其单一抗体治疗受限;细胞因子在机体的炎症防御反应中起着一定的保护作用，如何使用拮抗细胞因子的方法尚待解决;费用贵，来源困难，目前临床难以使用。

4．2 药物治疗 血必净注射液是由红花、丹参、赤芍、当归、川芎等32位中药材为原料，经提取、分离、超滤精制而成中药制剂。大量的临床和实验研究观察发现，血必净与抗生素并用，具有杀菌和对抗内毒素及多种炎性递质的作用，具有较强的免疫调节作用。一项25个临床研究Meta分析结果显示，血必净注射液可降低脓毒症患者的28天病死率、观察期间病死率、治疗无效率、并发症发生率，改善急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ评分)，且无严重不良反应事件发生［22］。目前临床上血必净注射液在感染性和非感染性炎症反应治疗已较广泛的应用。乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，最初用于控制胰腺炎的急性炎症和肺部损伤，目前认为，它能稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶与炎症递质的释放，清除氧自由基，减轻炎症反应，能提高严重创伤的治疗效果。因而，在控制严重创伤内毒素和炎症递质水平的治疗上这些药物可作为选择。

4．3 血液净化治疗 从治疗角度而言，治疗内毒素血症最重要的方法就是清除内毒素。近年，血液净化疗法已取得很大进展，从初期对肾脏疾病的持续肾脏替代疗法(CRRT)发展为对非肾脏疾病的治疗，在治疗脓毒症和挽救多器官功能障碍中取得了良好效果。目前采用的主要方法包括持续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)、高容量血液滤过(HVHF)、血浆吸附、连续血液滤过吸附、血浆置换等。这些技术主要是通过对流、弥散和吸附原理清除内毒素及炎性递质，调节和平衡内环境稳态，恢复损伤的免疫态势，稳定凝血和保护内皮细胞等［23］。由于其非选择性清除性质，血液净化疗法对治疗创伤感染脓毒症这样具有复杂致病机制和过程的疾病似乎更为合理，有更好的应用前景。

5 结语

创伤感染控制是一个复杂的临床问题，涉及多个环节及多因素的影响，尽管已经做了很多的努力，但目前临床对严重创伤感染并发症的控制还是不尽人意，需要进一步的探索以期取得更好的治疗效果。由于创伤感染控制不是单因素环节，临床上更应强调对严重创伤患者的综合性治疗。

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