生地黄治疗糖尿病的药理研究

(南京中医药大学药学院，江苏 南京 210046)

生地黄为玄参科植物地黄(rehmanniaglutinosalibosch)的干燥块根。性味甘、苦、凉，入心、肝、肾经，能清热凉血，养阴生津。生地黄治疗糖尿病不仅历史悠久，而且十分常用。对目前中医治疗糖尿病处方中使用药物的统计也表明生地黄的使用频率居第三位[1-2]，治疗糖尿病的中成药的组方中也大多含有生地黄。因此，生地黄被称为中药治疗消渴病四大“圣药” 之一[3]。

1 生地黄复方的药理研究

韩宏妮等[4]作了以生地黄为主药制成的消渴灵(生地黄、知母、黄芪等)治疗Ⅱ型糖尿病的实验研究，结果表明：消渴灵对实验性高血糖大鼠有降糖作用，对降低血浆比黏度及全血比黏度均有意义。张英华等[5]报道，降糖乐(生地黄、葛根、山茱萸等)对正常大鼠血糖无明显影响，能使四氧嘧啶性糖尿病动物血糖明显下降，降低模型小鼠的尿糖。中药复方止消通脉宁[6](生地黄、生黄芪、水蛭等)可明显降低糖尿病大鼠血糖，抑制肾脏高血流动力学状态，减轻肾脏肥大及肾小球系膜基质的扩增。黄翠玲等[7]观察了济肾汤(生地黄、生黄芪、女贞子等)对糖尿病大鼠肾脏病变的影响,结果表明，济肾汤组肾脏重量有降低趋势，肾重/体质量比值较糖尿病组显著降低，提示济肾汤可使糖尿病大鼠的肾脏肥大得到控制；尿排泄量明显减少，提示肾小球滤过屏障通透性得以改善；血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)含量降低，表明能明显改善糖尿病大鼠的肾功能；肾小球基底膜(GBM)厚度减少，系膜PAS阳性染色区体密度降低，提示济肾汤对糖尿病肾病的主要形态改变有较好的逆转作用。

2 生地黄及其活性成分降血糖的药理研究[8-9]

2.1 生地黄水提液 体外研究[10]表明，生地黄水提液对调节细胞葡萄糖自身平衡有显著作用，但在链脲霉素(STZ)诱导的葡萄糖模型大鼠进行体内降糖研究，却未发现生地黄具有提高口服葡萄糖耐量和降低空腹血糖的作用，推测生地黄对血糖的影响主要在于调节组织葡萄糖的自身平衡，而不在于控制外周血糖。又一研究[11]显示：生地黄水提液能显著降低链脲霉素(STZ)诱导的肾切除糖尿病(糖尿病肾病)模型大鼠反应性葡萄糖、尿素氮、5-羟甲基糠醛和硫巴比土酸(TBA)的急剧增高，该作用在高血糖组特别显著。未给予生地黄水提液的糖尿病肾病大鼠，组织损伤严重，高血糖组中给予生地黄水提液后明显改善。降糖作用通过观察空腹血糖、空腹胰岛素、血脂的含量，胰岛素抵抗、β细胞功能指数的变化，计算胰岛素分泌指数，考察生地黄水提液对Ⅱ型糖尿病(2 diabetes mellitus,2-DM)大鼠胰岛素原基因转录及翻译水平的表达、对糖脂代谢和resistin基因表达的影响。结果表明生地黄水提液通过上调2-DM大鼠胰岛素原基因mRNA和蛋白表达，改善胰岛β细胞功能,以及通过抑制脂肪组织抵抗素基因的表达,降低血胰岛素抵抗水平、改善脂代谢紊乱，从而降低2-DM大鼠血糖[12-13]。唐雪栋等[14]研究表明生地黄提取物能减轻大鼠的蛋白尿、提高大鼠血清白蛋白水平、改善肾功能、减轻病变大鼠肾脏的组织病理变化、延缓病变肾小球的硬化。从而提示生地黄提取物在一定程度上可抑制肾纤维化。深入探讨了生地黄的治疗作用的信号转导机制—生地黄提取物能上调肾脏组织中Smad 7的蛋白表达，抑制TβRⅠ及Smad 2的表达，从而抑制TGF-β/Smads信号转导通路。

2.2 生地黄糖类 生地黄低聚糖(又称寡糖)，生地黄具有降糖活性，对其作用机制的研究又有新发现。人体内存在神经—内分泌—免疫调节网络，其对机体稳态包括糖自稳有重要作用。研究[15]发现，生地黄低聚糖在使四氧嘧啶糖尿病大鼠血清胰岛素升高，肝糖原含量增加的同时肠道菌群(双歧杆菌、乳杆菌等)优势菌群的数量明显增加，菌群失调有所改善。说明生地黄低聚糖降血糖机制之一可能是通过调节机体微生态平衡来实现。另外，生地黄低聚糖对HepG2胰岛素抵抗具有明显的改善作用，其机制可能与激活PPAR-α、调节HepG2内胰岛素受体及GLUT 2mRNA的表达有关[16-17]。生地黄低聚糖除了对非妊娠期的糖尿病有降糖效果外，还可降低四氧嘧啶诱发的妊娠糖尿病模型大鼠的空腹血糖，增加血浆胰岛素水平，改善胰岛素释放[18]。张汝学等[19-20]通过实验证实：生地黄中所含的生地黄低聚糖可明显降低四氧嘧啶糖尿病大鼠高血糖水平，增加肝糖元含量，减低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性。生地黄低聚糖对正常大鼠血糖无明显影响，但可部分预防葡萄糖及肾上腺素引起的高血糖症。切除肾上腺后，生地黄低聚糖对葡萄糖性高血糖的预防作用消失。表明生地黄低聚糖不仅可以调节实验性糖尿病的糖代谢紊乱，也可调节生理性高血糖状态。用生地黄寡糖给老年大鼠灌胃2个月，可见脾细胞增殖活性提高，胰岛素水平及肝糖原含量有下降趋势，提示其对老年大鼠的糖代谢有改善作用。

2.3 生地黄多糖 张汝学等[21]报道，生地黄多糖50，100，200，400 mg/kg 1次给药或连续给药6 d，对正常大鼠血糖均无明显影响。但100 mg/kg ip 15 d，对四氧嘧啶糖尿病大鼠可明显降低血糖值，增加肝糖元含量，减低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性；100 mg/kg 3～6 d ip大鼠，可使葡萄糖或肾上腺素性高血糖大鼠血糖值部分下降，加速回到正常水平。然而对肾上腺切除大鼠葡萄糖性高血糖的正常化过程无明显影响，但高血糖峰值与肾上腺切除组比较，升高更为显著(P<0.05)。表明生地黄多糖对血糖值升高动物的降糖活性是一致的，其降血糖作用与肾上腺功能密切相关。

2.4 生地黄苷类 梓醇是生地黄中指标性成分，也是环烯醚萜苷类的主要组成部分。环烯醚萜苷类物质的药理作用研究以梓醇为代表。研究发现，梓醇经由尾静脉注射到链脲霉素(STZ)诱导的胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)大白鼠，可产生剂量依赖性的降血糖作用。在体外实验方面，梓醇会以剂量相关的方式来促进2-脱氧葡萄糖(2-DG)进入到骨骼肌内。梓醇可以增加正常老鼠对葡萄糖的利用率，也能显著刺激STZ糖尿病老鼠的肝糖合成。赵素容等[22]报道梓醇能明显降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的高血糖水平、改善糖耐量、提高血清HDL-C含量、降低血清TC和TG水平，提示梓醇能全面调节糖尿病小鼠的糖脂代谢，对糖尿病及其并发症具有一定的治疗和预防作用。因此梓醇可能是一类新结构类型的降血糖天然成分。早在1971年，日本学者就以降血糖为指标对地黄的活性成分进行筛选，研究发现梓醇为其主要成分，并给小鼠腹腔注射此活性成分100 mg/kg，8 h后可使血糖下降62.4%。

3 小结

运用中医中药治疗糖尿病，改善症状，防治其并发症，已显示出较大优势。与西药相比，具有以下特点：1)毒副作用小；2)一种中药中同时存在多种成分，在降血糖的同时，以其他多种途径，从整体上改善糖尿病患者的各种症状；3)作用温和、持久。选择有效中药，迅速降血糖、消尿糖，且效果较为持久，已成为中医消渴病科研的目标。

我国应用生地黄治疗糖尿病已有数千年的历史，它的传统疗效已经得到了证明和验证，随着近年来对生地黄药效作用的广泛关注和研究，在生地黄降糖的有效成分、有效部位和药理作用研究等方面取得了较大的进展；广大研究人员应用现代医药研究手段，使生地黄治疗糖尿病及其并发症的机理越来越清晰。今后可以利用其丰富的临床经验优势，在中医理论的指导下，结合现代医学研究的新成果，对生地黄进行更深入研究，尤其是在治疗糖尿病及其并发症方面更具有研究价值。

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