肝靶向药物载体传递途径研究概况

林 涛 (湖北中医药高等专科学校,湖北荆州434020)

肝癌、肝炎等肝脏疾病在我国是常见病和多发病,但目前药物治疗效果很不理想,其原因除药物本身药理作用尚不够理想外,不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因。目前,在国内外肝靶性给药系统的研究已成为热点之一,并取得了一些可喜的进展。近年,国内关于肝靶向载体传递途径的研究也不断涌现,特别是肝靶向药物临床治疗的积极开展,为肝病的靶向药物治疗提供了重要的理论依据和有益的临床尝试,本文拟就肝靶向药物载体途径研究的新进展作一综述。

1 纳米粒

纳米粒作为新一代药物递送系统,可运载包括化疗药物、基因药物在内的多种药物。药物用纳米粒载带以后,可改变药物在体内的分布,纳米粒具有无免疫原性、毒性小、易于表面修饰、稳定性好、制备方法简单、可冻干保存、易于大量生产等优点。可实现靶向给药、提高药物疗效、降低毒副作用、控缓释给药、减少药物用量和用药次数、提高患者依从性。用纳米粒来载带治疗基因,不仅可保护所载基因免受体内核酸酶降解,提高基因药物对核酶的稳定性,延长生物半衰期,提高胞内药物浓度和作用时间,而且还有靶向性和缓释作用。

汤爱国等[1]以广谱抗癌药物阿霉素作为水溶性药物模型,用复乳法研制备载药纳米粒,用O-羧甲基壳聚糖为乳化剂,对载药纳米粒进行表面修饰,改善了载药纳米粒的表面亲水性,调整纳米粒的表面电荷,降低载体本身的细胞毒性和提高纳米粒的分散性。谢建萍等[2-3]以氰基丙烯酸正丁酯为载体,用界面聚合法制备的β-雌二醇聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒具有明显的肝脏靶向性。陈纭等[4]用乳化溶剂挥发法制备具有肝靶向的苦参碱-PLGA(乳酸-羟基乙酸共聚物)-纳米球,纳米粒平均粒径为190.5nm。艾秀娟等[5]用乳化聚合-微射流法 (即乳化聚合法制得的初乳再经微射流机超高压均质细化)以达到降低微粒的粒径以及使粒径分布更窄的目的,制得粒径为110.0nm,具有肝靶向性的丝裂霉素-聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒。何军等[6]用冷却-匀质法制得平均粒径为170nm的水飞蓟素固体脂质纳米粒,具有良好的肝靶向性。毛声俊等[7]以万乃洛韦为模型药物,用去溶剂化法制备普通载药纳米粒,结合高碘酸盐氧化法制备甘草酸-万乃洛韦白蛋白纳米粒偶联物,对肝细胞具有选择靶向性,为肝细胞靶向给药提供了新途径。陆彬等[8]用乳化聚合法制备基因重组人干扰素α-2a聚氰基丙烯酸丁酯纳米球冻干制剂,具有明显肝靶向性和缓释特征。何勤等[9]构建了甲胎蛋白、TK基因和增强型绿色荧光蛋白真核表达载体重组的质粒,并以聚丙交酯乙交酯为载体材料,用纳米粒包裹重组质粒,纳米粒进入血液循环后,很快被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中清除,到达以肝脏为主的,广泛分布有网状内皮系统巨噬细胞的部位。薛克昌等[10]用薄膜超声分散法制备十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒和半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒,两者在体内具有良好的肝靶向性,对提高药物疗效,减少用量,降低毒副作用有一定意义,但后者靶向作用较强。许利敏等[11]用界面聚合法制得了齐墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒,与齐墩果酸原药静脉给药相比,纳米粒可明显改变齐墩果酸原药在小鼠体内的分布情况,增加肝内药物量,延长药物清除时间,更有利于其药效的充分发挥。去甲斑蝥素 (NCTD)是我国自行研制生产的抗癌药,能够选择性抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酯酶PPI和PP2A,其主要缺点是体内代谢过快以及仍有部分泌尿系统毒性。匡长春等[12]用离子交联法制备去甲斑蝥素壳聚糖纳米粒后,与去甲斑蝥素溶液进行比较,纳米粒在肝脏中组织浓度明显高于后者,肝、脾的靶向指数大于1,其中肝脏的TI值为4.43,具有明显的肝靶向作用,而对于其他组织则无靶向作用。孙洁胤等[13]研究了苦参索固体脂质体纳米粒 (SLN)的动物体内行为,与苦参素水溶液相比,苦参素SLN的t1/2延长5.5倍,AUC增加了3.9倍;体内分布结果显示,苦参素SLN给药后在肝和血中的分布较水溶液有明显提高;30min时药物在肝中的浓度是水溶液的12倍,相对靶向效率为360%。说明SLN可以明显改变苦参素的药动学行为,使消除变慢,生物利用度增加,同时可提高肝脏的靶向性,延长药物在血和肝中的滞留时间。张典瑞等[14]对冬凌草甲素固态类脂纳米粒在小鼠肝脏中分布情况进行了研究,与相同剂量的普通注射液相比,纳米粒在同一时间点的肝中药物浓度均明显高于其普通剂型,总平均浓度增大了约5倍,且有较好的缓释效果,24h后在肝内还有较高的浓度。李雯等[15]制备了熊果酸磷脂纳米粒,发现小鼠尾静脉给药后熊果酸主要分布于肝和胃肠组织;但是胃肠组织药物浓度于停药后迅速下降,而肝组织药物浓度于停药后不断升高;在停药后4h仍维持较高浓度,说明该纳米粒具有肝靶向分布特征。徐希明等[16]用薄膜乳化高压均质技术制备了水飞蓟宾脂质纳米粒,与市售制剂相比,口服脂质纳米粒可显著减少水飞蓟宾在胃中的滞留,增加其在血及肝中的分布,肝靶向指数为1.81,具有肝脏靶向性,更利于肝病患者的用药与临床治疗。

2 毫微粒

毫微粒是一种固态胶体药物释放体系,是将药物溶解、夹嵌、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒,是毫微球和毫微囊的统称,其粒径大小为10～1000nm,由大分子物质构成,并可作为药物载体。毫微粒具有被动靶向性,主要在于其粒径大小,粒径为50～200nm的毫微粒进入循环系统后,并不直接释放入全身循环,而是被网状内皮系统摄取,使得大部分药物在肝脏内蓄积而实现靶向性。

白晓朝[17]以可生物降解的氰基丙烯酸正丁酯为聚合材料,用乳化聚合、一步法载药制备氧化苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒,平均粒径l18.3nm,分布范围90～130nm,通常认为,100nm左右的微粒易被肝脏中的Kupffer细胞吞噬而集中于肝脏。袁海龙等[18-19]也用乳化聚合法制备肝靶向氧化苦参碱毫微粒及蕨麻素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒。Li FQ等[20]用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸钠毫微粒,该毫微粒的粒径为100～200nm,包封率可达80%以上,载药量为16%,体外缓慢释放药物;体内组织分布显示:该毫微粒在心、肺、脾中的浓度很低,在肝中1h为66.28%,12h达80.91%,是阿魏酸钠溶液型的2.5倍。另外,杨云霞等[21-22]以聚氰基丙烯酸正丁酯为载体,制备了米托蒽醌毫微球,并对其肝癌的抑瘤作用进行了评价,结果显示:该毫微球明显降低了米托蒽醌的毒副作用,提高了肝癌的抑制效果。虽然以毫微粒为载体来实现肝靶向,具有相对简捷的制备工艺,但是近年来对其的研究报道有所下降,可能由于成型的制备工艺对于其他抗肝病药物达不到粒径范围要求,使得其他药物制成毫微粒时肝靶向性不佳。

3 微 乳

微乳由于其理化特性,非常适合用于对肝脏、淋巴组织系统等方面的疾病。目前临床上已有许多乳剂正在使用,如康莱特微乳是从薏苡仁中提取分离到一种抗癌活性化合物,研制成供静脉、动脉输注的乳剂,对肝癌、肺癌、胃癌等均有良好的治疗作用,由于复方乳剂中药物的释放比单方乳剂更加缓慢,许多学者热衷于复方乳剂的开发研究,从长远来看,乳剂尤其是复方乳剂有可能成为抗肝癌药物靶向输送的重要工具之一。张莉等[23]以去甲斑蝥素为模型药物,制成W/O型去甲斑蝥素微乳,并以其注射液作为对照,研究了药物在小鼠体内的组织分布、药动学和体外药效。结果发现,在同剂量条件下,微乳可在体内较长时间保持较高浓度,在一定程度上延长体内循环时间,其消除半衰期和AUC比其注射剂分别增加了2.48和3.21倍,并增强了药物的肝靶向性,降低了肾脏分布。

4 脂质体

近年来,脂质体备受关注,这是一种以磷脂等材料作为膜材而构成的具有封闭囊泡结构的药物载体,且其经静脉注射后,自然靶器官主要为肝脏,由此可提高局部血药浓度并减少全身不良反应。郑庆忠等[24-25]分别用两种方法 (逆相蒸发法、pH梯度法)以包封率为检测指标,优化处方和制备工艺,制备氧化苦参碱脂质体,以提高氧化苦参碱治疗乙型肝炎的疗效。曾昭武等[26-27]用反相蒸发超声法制得的替加氟磁性长循环热敏脂质体平均粒径为126nm左右,具有强磁性和超顺磁性,该磁性长循环热敏脂质体半衰期比游离药物组明显延长,显著增加药物在肝脏的分布,降低了药物的肾毒性。此外,有学者用薄膜水化-高压均质法制备紫杉醇长循环肝靶向脂质体[28],用薄膜分散法制备甘草次酸衍生物修饰去甲斑螯素脂质体[29],都具肝靶向性,能提高药物疗效,降低毒副作用。

[1]汤爱国,张阳德.O-羧甲基乳糖酰化壳聚糖-聚乳酸阿霉素纳米粒的制备及其物理化学性质的测定[J].中国现代医学杂志,2006,16(12):1786-1789.

[2]谢建萍,周建亮,刘菲,等.雌二醇聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒肝脏靶向性研究[J].中国医学工程,2006,15(5):312-316.

[3]谢建萍,谭德明,肖平,等.β-雌二醇聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒制备工艺的研究[J].中国医学工程,2006,14(5):452-455.

[4]陈纭,金涌,李俊,等.苦参碱靶向缓释纳米球的制备及影响因素考察[J].时珍国医国药,2009,20(5):1203-1205.

[5]艾秀娟,陈建海,杨西晓,等.微射流法制备丝裂霉素-聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒的研究[J].中国药房,2007,18(7):518-520.

[6]何军,奉建芳,蔡本琴,等.口服水飞蓟素固体脂质纳米粒 (SM-SLN)肝靶向性的动物实验研究[J].高技术通讯,2005,15(9):71-75.

[7]毛声俊,侯世祥,张良珂,等.甘草酸表面修饰万乃洛韦白蛋白纳米粒的制备及其肝靶向性研究[J].生物医学工程学杂志,2004,21(4):570-574.

[8]陆彬,奉建芳,杨秀岑.重组人干扰素α-2a聚氰基丙烯酸丁酯肝靶向缓释纳米球冻干剂的研究[J].四川大学学报:医学版,2004,35(1):1-4.

[9]何勤,刘戟,张志荣,等.载 TK基因纳米粒在小鼠体内靶向性的研究[J].生物医学工程学杂志,2003,20(2):281-284.

[10]薛克昌,张三奇,顾宜,等.十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒的肝靶向研究[J].解放军药学学报,2004,20(1):1-4.

[11]许利敏,李新中,肖菁,等.齐墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊在小鼠体内的肝靶向研究[J].中国医院药学杂志,2007,27(9):1198-1200.

[12]匡长春,何文,罗顺德,等.去甲斑螯索壳聚糖纳米粒在小鼠体内分布及肝靶向作用[J].中国医院药学杂志,2005,25(6):527-530.

[13]孙洁胤,周芝芳,刘放,等.苦参素固体脂质纳米粒的药动学和体内分布[J].中国药学杂志,2007,42(14):1091-1095.

[14]张典瑞,任天池,姿红祥,等.HPLC测定冬凌草甲素固态类脂纳米粒在小鼠肝脏中的药物浓度[J].中国药学杂志,2005,40(8):622-624.

[15]李雯,阎昭,张洁,等.熊果酸磷脂纳米注射剂在小鼠体内的分布研究[J].天津医药,2008,36(10):802-804.

[16]徐希明,李强,朱源,等.水飞蓟宾脂质纳米粒的制备与鼠体内分布研究[J].中国中药杂志,2005,30(24):1912-1914.

[17]白晓朝.肝靶向氧化苦参碱毫微粒的制备工艺优化[J].安徽农业科学,2009,37(29):13989-13990.

[18]袁海龙,赵艳玲,杨贤曹,等.肝靶向氧化苦参碱毫微粒制备工艺研究[J].中药新药与临床药理,2004,15(1):54-57.

[19]袁海龙,肖小河,蔡光明,等.肝靶向蕨麻素毫微粒的制备工艺研究[J].中国中药杂志,2004,29(6):589-590.

[20]Li FQ,Su H,Wang J,et al.Preparation and characterization of sodium ferulate entrapped bovine serum albumin nanoparticles for liver targeting[J].International Journal of Pharmaceutics,2008,349(1-2):274-282.

[21]杨云霞,朱玲,何晓,等.肝靶向药米托蒽醌毫微球对小鼠肝癌的抑瘤作用[J].四川大学学报:医学版,2004,35(1):68-70.

[22]王沼丹,叶晓林,杨云霞,等.肝靶向药物米托蒽醌毫微球与米托蒽醌急性及延迟毒性的比较研究[J].四川生理科学杂志,2009,31(3):103-104.

[23]张莉,向东,洪诤,等.肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究[J].药学学报,2004,39(8):650-655.

[24]郑庆忠,刘利军,白晓朝.氧化苦参碱脂质体的制备及其质量评价[J].中国药房,2007,18(10):760-763.

[25]郑庆忠,刘利军.pH梯度法制备氧化苦参碱脂质体[J].中国医药工业杂志,2006,37(10):679-682.

[26]曾昭武,王小丽,周伟华,等.替加氟磁性长循环热敏脂质体的制备及在大鼠体内的药代动力学研究[J].南方医科大学学报,2008,28(10):1864-1869.

[27]刘星言,刘宏,曾昭武.替加氟磁性长循环热敏脂质体大鼠体内的药代动力学评价[J].中国组织工程研究与临床康复,2008,12(36):7163-7166.

[28]杨瑞,梅丹宇,杨媛,等.紫杉醇长循环肝靶向脂质体的制备[J].军事医学科学院院刊,2008,32(4):359-361.

[29]吴超,郭伟英.甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体在小鼠体内肝靶向性研究[J].辽宁医学院学报,2008,29(6):490-492.