肝动脉介入性热灌注化疗栓塞治疗不能手术切除的原发性肝癌近期疗效分析

李永标

(广西崇左市人民医院外科三病区，崇左市 532200)

介入治疗是目前治疗肝癌的重要方法，尤其对无法手术切除的肝癌患者已成为首选的治疗手段。经动脉热灌注化疗栓塞治疗肝癌是将肿瘤的温热疗法与介入治疗结合，已成为近年新的肿瘤治疗方式。2008年5月至2011年1月我院采用肝动脉介入性热灌注化疗栓塞治疗不能切除的原发性肝癌39例，取得了较好的疗效，报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2008年5月至2011年1月，在我院住院的不能手术切除的原发性肝癌患者39例，其中男33例，女6例，年龄23～72岁，平均45.28岁。按国际抗癌联盟(UICC)2003年第六版肝癌分期标准，Ⅱ期9例，Ⅲ期23例，Ⅳ期7例。伴门静脉左支癌栓5例，右支癌栓7例。肝功能Child-Pugh分级:A级28例，B级11例;Karnofsky评分均≥70分，预计生存期＞3个月。每例至少接受治疗2次。所有病例均经病史、症状、实验室检查和B超、CT等影像学检查确诊。

1.2 治疗方法 采用Seldinger技术经一侧股动脉置入动脉鞘，在电视透视引导下将5F RH导管或Cobra导管选择性置于肝动脉左支或右支，如肿瘤分布于两叶，则置管于肝固有动脉，部分插管困难的病例使用微导管进行插管。行数字减影血管造影，确定插管到位后，将表阿霉素(50 mg)、丝裂霉素(8 mg)、5-氟尿嘧啶(750～1 000 mg)用生理盐水或葡萄糖稀释后，用介入热灌注治疗机(珠海和佳，HGC-3000)进行灌注，设置加热温度55℃～60℃，灌注速度36 ml/min。将顺铂(60～90 mg)与10～20 mL的超液态碘化油进行乳化，在灌注上述化疗药物过程中，将约1/3碘化油注入肿瘤血管，热灌注结束后用余下碘化油进行栓塞，将肿瘤血管完全充填后，用明胶海绵微粒栓塞相应的肿瘤供血小动脉。治疗中严密监测生命体征，予以止吐等对症处理。部分病例术中出现明显的肝区疼痛或腹痛，可经导管注入2%利多卡因注射液5～10 mL。

1.3 疗效评价 根据首次治疗前及第二次治疗后4～6周CT检查，参照《常见恶性肿瘤诊治规范》的肝癌疗效标准进行评价，近期疗效判断分为四级:肿瘤病灶最大的两个相互垂直直径的乘积缩小(坏死)≥50%为显效;缩小(坏死) 25%～50%为有效;缩小(坏死)＜25%或增大≤50%为稳定;增大＞50%或出现新病灶为进展，以显效和有效为总有效率。

2 结果

2.1 近期疗效 39例原发性肝癌中经治疗后显效8例(20.5%)，有效14例(35.9%)，稳定15例(38.5%)，进展2例(5.1%)。总有效率为56.4%。治疗前甲胎蛋白(AFP)≥200 μg/L的患者23例，2个治疗周期后下降＞50%者16例，其中11例恢复正常。

2.2 不良反应 治疗时大部分病例出现不同程度的肝区灼热感或全身发热，伴轻微出汗，心率升高6～20次/min不等，不需处理可好转。3例治疗时心率下降至40次/min以下，静注阿托品后恢复正常。18例治疗时出现明显的肝区疼痛或腹痛，经导管注入利多卡因后缓解。5例出现胸闷、心悸、呼吸困难、出冷汗等不适，对症处理后症状缓解，可以继续进行治疗。治疗后的毒副反应主要为肝肾功能异常、消化道反应和血象异常。38例出现不同程度恶心、呕吐，32例谷丙转氨酶升高，29例出现胆红素升高，26例白细胞减少。毒性反应以Ⅰ、Ⅱ级为主，经处理后均有好转。

3 讨论

对中晚期原发性肝癌，目前主要采取介入治疗为主的综合治疗模式，经肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前较普及的治疗肝癌的有效介入疗法［1］，已成为不可切除的中晚期肝癌的首选治疗方法。但TACE总体疗效仍不甚满意，根据日本的统计，手术切除的5年生存率为40.8%，而TACE则为8.0%［2］。另有文献［3］报道原发性肝癌经TACE治疗的1、3、5年生存率分别在50%、20%和6%。任何一种单一治疗模式，都难以治愈肝癌，提高肝癌总体疗效依赖于综合治疗已成共识。近年来，肿瘤热疗受到人们的重视。研究表明［4］，肿瘤组织细胞在43℃即出现不可逆损害。另外，热能够促进化疗药物与癌靶细胞结合，并使其活性增强，可以改变癌细胞膜的通透性［5］，有利于化疗药物渗入肿瘤细胞内，增强对癌细胞的杀伤作用。

肝动脉介入性热灌注化疗栓塞治疗中晚期肝癌集热疗、化疗、栓塞为一体，是在热化疗及TACE的基础上发展而成，其治疗机制［6］:①使肿瘤区域的药物浓度较全身静脉给药高数倍甚至数十倍;②高浓度的化疗药物能克服肿瘤细胞的耐药性，从而更好的发挥抗癌作用;③升温(42℃～43℃)本身即可引起细胞损伤，强化了抗癌药的作用;④碘化油动脉栓塞，促使肿瘤细胞缺血、变性、坏死，增加对化疗药物的敏感性，延长化疗药物在肿瘤区域的滞留时间，提高抗癌疗效。本组资料中，我们采取热灌注－碘化油栓塞－热灌注－碘化油及明胶海绵栓塞的“夹心面包”式栓塞的方法，以减慢肿瘤内血流，提高瘤内温度，延长化疗药物滞留时间，最大程度发挥热化疗栓塞治疗机理，提高治疗效果。有效的热化疗需要两个条件［6］:①把肿瘤组织加热到有效治疗温度(42.5℃ ～45℃);②保持一定的时间(30～60 min)。治疗中，我们根据室温等情况设计化疗药物加热温度55℃～60℃(体外室内常温下试验，导管口出水温度约43℃～45℃)，加上导管置入体内后体温及血流冲刷等因素的影响，估计注入瘤体内的温度可在43℃以上(目前还没有一种安全可行的方法控制靶区温度，只能采取体外模拟控温的方法)。我们将需要灌注的化疗药物分别用葡萄糖或生理盐水稀释，设计灌注速度为36ml/min，保证热灌注时间保持在40～60min以上。间隔40～50 d行第二次治疗时主要以热灌注化疗为主，视瘤内碘油存留情况，使用小剂量碘油进行化疗栓塞，延长化疗药物在瘤内的存留时间。国内有学者报道［7］，单纯肝动脉热化疗栓塞的肿瘤完全坏死率、初次复发率及1年生存率分别为17.6%、38.2%和47.1%。本组病例经2次治疗后复查CT评价近期疗效，总有效率为56.4%，复查 AFP有69.6%下降＞50%，其中11例恢复正常。

热灌注化疗治疗不良反应主要是热能引起的灼热感、心率加快、出汗等，一般不需处理。必要时适当调整加热温度及灌注速度可缓解症状。治疗后的不良反应主要为化疗药物的急性、亚急性毒性反应，常见的为恶心、呕吐(97.4%)、肝肾功能损害、血象异常，腹痛亦常见(64.1%)，总体反应较轻，以Ⅰ、Ⅱ级为主，经治疗后均有所好转。有学者报道［8］，介入性热化疗栓塞方法治疗肝癌能显著提高疗效，延长生存时间，而术后肝功能改变和毒副反应方面与常温组无显著差异。

本组资料显示，热灌注化疗栓塞治疗中晚期肝癌有较好的近期疗效，不良反应主要为化疗药物毒性反应，可以耐受。但目前开展例数尚少，其远期疗效及对生存期的影响有待进一步观察。

［1］ 黄洁夫，李绍强，梁力建，等.肝动脉化疗栓塞在原发性肝癌治疗中的地位和作用［J］.中华肝胆外科杂志，2000，6(1):311－333.

［2］ 汤钊猷.现代肿瘤学(第2版)［M］.上海:复旦大学出版社，2008:756.

［3］ Loc M，Ngan H，Tso WK，et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma［J］.Hepatology，2002，35(5):1164－1171.

［4］ Chen ZX，Chen JP，Peng DS，et al.Treatment of cancerous ascites and radical gastrectomy with intraperitoneal hyperthermic double distilled water and cis-diaminodichloro-platinum perfusion［J］.China Natl J New Gastroenterol，1997，14(3):246－249.

［5］ Cho HK，Lush RM，Bartlett DL，et al.Pharmacokinetics of cisplatin administered by continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CH-PP)to patients with peritoneal carcinomatosis［J］.J Chin Pharmacol，1999，39(3):394－397.

［6］ 王洪武，杨仁杰.肿瘤微创治疗技术(第1版)［M］.北京:科学技术出版社，2007:348.

［7］ 张文兵，王宗华，谢文寿，等.CT引导下冷循环射频消融联合肝动脉热化疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌［J］.微创医学，2010，5(3):202－204.

［8］ 刘 彪，邱树远，黎军强，等.介入性热灌注化疗和栓塞治疗中晚期肝癌的临床观察［J］.广西医学，2007，29(7):984－986.