重视非抗心律失常药物的抗心律失常作用

李广平

经典的抗心律失常药物在心律失常的治疗中发挥了重要作用。Vaughan Williams根据抗心律失常药物对离子通道的影响和电生理学特点，将经典的抗心律失常药物进行了分类。但是，随着以CAST研究为代表的抗心律失常药物临床试验的认识，使临床医生必须重新审视抗心律失常药物的致心律失常作用。随着各种心律失常病理机制研究的深入，以及各项大规模临床试验的开展，非抗心律失常药物的抗心律失常作用日益受到重视，有关非抗心律失常药物的抗心律失常机制的研究也逐步深入。

1 用于心律失常治疗和研究的非抗心律失常药物

实际上，传统的临床用于治疗心律失常的药物不仅限于Vaughan Williams分类中的药物，比如临床上应用的洋地黄类药物、三磷酸腺苷（ATP）或腺苷（adenosine）、门冬氨酸钾镁盐、阿托品、异丙基肾上腺素、安他唑啉、黄连素、牛磺酸等，均在临床抗心律失常方面发挥了重要作用。

现代临床应用的具有抗心律失常作用的非抗心律失常药物主要包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARBs）、他汀类药物、多不饱和脂肪酸（PUFAs）、醛固酮受体拮抗剂、噻唑烷二酮类药物（TZDs）、维生素C、抗氧化剂、N-乙酰半胱氨酸、糖皮质激素和硝普钠等。此外，一些中成药的抗心律失常作用也得到了肯定，临床疗效较好，如参松养心胶囊、稳心颗粒等。

用于抗心律失常治疗的传统非抗律失常药物和现代非抗心律失常药物的重要区别在于，前者均是针对心律失常本身的控制，而后者均是针对心律失常远期效果的改善。新型的抗心律失常药物研究仍在进行，有些已经上市并经过临床试验的证实，如多菲利特、伊布利特、依伐布雷定等。

2 ACEIs/ARBs的抗心律失常作用

2.1 ACEIs/ARBs与室性心律失常及心脏性猝死 有关ACEIs和ARBs对室性心律失常防治作用的研究较少，其结果也不尽相同[1]。一些研究提示，ACEIs和ARBs可以降低室性早搏的发作频率和复杂程度，推测可能与ACEIs纠正心力衰竭患者低钾血症和降低交感神经活性有关。一项入选了15项随机对照试验，共15 104例近期心肌梗死后患者的荟萃分析显示，应用ACEIs可以使心脏性猝死发生率下降20%，总病死率下降17%[2]。另一项入选了32项随机对照试验，共7 105例心力衰竭患者的荟萃分析结果表明，ACEIs有降低猝死发生率的趋势，但差异无统计学意义[3]。HOPE研究的亚组分析提示，对于冠心病高危且不伴显性心衰患者应用雷米普利4.5年可以降低猝死/心律失常性死亡/心脏骤停联合终点发生率21%[4]。目前，仅有一项研究评价了氯沙坦对高血压左室收缩功能正常患者的抗心律失常作用，结果表明氯沙坦未能降低自发性室性早搏的发作频率[5]。ACEIs/ARBs能降低器质性心脏病特别是心肌梗死后心脏性猝死的发生率，这可能与其改善心肌梗死后心室重构和降低交感神经激活作用有关。

2.2 ACEIs/ARBs与心房颤动 随机对照试验提示，ACEIs和ARBs可以减少心力衰竭和高血压患者房颤的发生率。肾素-血管紧张素系统（RAS）激活在心房颤动（房颤）的发生和维持中发挥重要作用，应用ACEIs和ARBs阻断RAS可逆转心房重构，减轻间质纤维化，使房颤持续时间缩短。此外，ACEIs或ARBs还可能通过抑制交感神经活性、抗炎、抗氧化及对离子通道的直接作用等途径发挥其抗心律失常作用。一些随机对照试验结果表明，ACEIs和ARBs可以预防房颤电转复后的复发。一项入选了11项随机对照试验，共56 308例患者的荟萃分析显示应用ACEIs和ARBs可使房颤总体危险下降28%，其中心力衰竭、心肌梗死后左室功能不全及高血压左室肥厚患者的获益最大[6]。此外，动物实验也提示ACEIs或ARBs可能通过逆转心房电重构和结构性重构预防房颤的发生。

笔者的研究表明厄贝沙坦能够有效地预防犬心房快速起搏导致的心房有效不应期缩短及不应期离散度增加，使房颤诱发率下降，提示ARBs可以有效地阻止心房电重构的发生[7]。ARBs通过降低血压、减轻左室肥大、减轻心力衰竭和降低B型钠尿肽水平从而全面预防房颤的发生。2007 ESH/ESC高血压指南中指出，房颤是ARBs的适应证之一，ARBs是复发房颤首选的抗高血压药。

关于ARBs对房颤一级预防的研究中，LIFE和VALUE研究显示ARBs治疗后新发房颤率低于β受体阻滞剂和钙拮抗剂。SOLVD、CHARM和Val-HeFT研究显示，ARBs治疗后新发房颤率低于安慰剂。关于ARBs对房颤二级预防的研究中，ARBs对房颤复发的预防作用优于安慰剂和钙拮抗剂。笔者近期的研究显示RAS抑制剂对房颤相关的心房钾电流及房颤病理基质-心房纤维化均有明显影响，从而可能从一定程度上降低房颤发生风险[8-9]。

3 n-3 PUFAs的抗心律失常作用

3.1 n-3 PUFAs与室性心律失常 PUFAs，特别是n-3 PUFAs具有降低血浆三酰甘油及升高高密度脂蛋白（HDL）的作用，以往主要作为降脂药物用于高三酰甘油血症患者。近年的基础和临床研究发现，n-3PUFAs还具有抗心律失常特性[10]。McLennan等[11]发现，应用饱和脂肪喂养3~4个月的大鼠进行冠状动脉结扎后40%出现室颤，而使用富含n-3 PUFAs的饲料喂养大鼠冠状动脉结扎后很少出现室颤。这种现象在犬心肌梗死模型中也得到了证实。GISSI研究入选11 324例近期心肌梗死患者，随访3.5年发现n-3 PUFAs治疗使总病死率下降20%，其中猝死发生率下降44%[12]。但是，Merrit等将植入式心脏复律除颤器（ICD）植入后患者给予鱼油治疗，平均随访718 d，结果显示鱼油并未能降低需要ICD治疗的室速/室颤发生率。SOFA研究（n-3PUFAs和室性心律失常研究）共入选546例既往发作室速/室颤并且植入ICD的患者，平均随访356 d，鱼油治疗后需要ICD干预的室速/室颤发生率无明显降低[13]。由此可见，植入ICD后患者应用n-3PUFAs并不能减少需要ICD治疗的室性心律失常的发生。

3.2 n-3 PUFAs与心房颤动 Da Cunha等应用犬心房快速起搏模型评价了n-3 PUFAs对心房电生理特性的急性作用，结果显示n-3 PUFAs可以显著减轻心房快速刺激导致的心房有效不应期缩短，即具有改善心房电重构的作用。此外，n-3 PUFAs的抗房颤作用还可能与其稳定动脉粥样硬化斑块、抗炎抗氧化、对离子通道的直接作用及调节自主神经功能有关。一项入选了4 815例老年人的前瞻性队列研究显示，食用富含大量PUFAs的鱼类可以降低房颤发生率[14]。但另一项更大规模的前瞻性研究未能发现食用PUFAs与房颤或心房扑动危险下降的相关性[15]。一项研究发现，拟行冠脉搭桥术的患者术前7 d开始服用PUFAs可使术后房颤发生率下降54.4%，并且明显缩短住院时间[16]。目前，n-3 PUFAs对心房颤动防治作用的研究结果尚存在争议，仍需更多的大规模随机对照试验的研究结果[17]。

4 他汀类药物与心房颤动

多项研究已经发现，C反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6等炎症因子和房颤的发生与维持相关，房颤心房组织存在炎症反应[18-20]。糖皮质激素、他汀类药物、RAS抑制剂对房颤的预防作用与抑制炎症过程有关。1997年，Bruins等最早观察到炎症与房颤存在相关性，研究者发现冠脉搭桥术后2~3 d是房颤发生的高峰期，而且与炎症因子CRP的峰值呈明显相关；孤立性持续性房颤患者的心房组织存在单核细胞浸润等炎性改变；炎症标志物CRP可能预测未来房颤的发生、持续、转复成功率、转复后复发及血栓栓塞危险。笔者的荟萃分析发现，CRP水平增高与成功电转复后房颤复发风险增加相关[19-20]。

有研究显示阿托伐他汀能使CRP明显下降，且减少心肌炎性细胞浸润和间质纤维化，进而缩短房颤持续时间[21]。辛伐他汀可以逆转心房快速起搏诱发的犬心房有效不应期缩短，降低房颤易感性，缩短房颤持续时间。并且辛伐他汀预防快速起搏引起的L-型钙通道α单位表达下调。Shiroshi⁃ta-Takeshita等[22]评价了辛伐他汀对快速心室起搏诱发的犬心力衰竭模型房颤发生和心房重构的影响，辛伐他汀通过抑制心房纤维母细胞增生和减轻左室功能不全可减轻房颤基质-心房纤维化。Siu等[23]最先发现应用他汀类药物可使孤立性持续性房颤患者转复后房颤复发危险下降31%。随后的一项研究也提示应用他汀类药物的冠心病患者发生房颤的危险下降，且与血浆胆固醇下降无关。

一项随机单盲安慰剂对照研究[24]，入选80例阵发性房颤患者，阿托伐他汀治疗可降低阵发性房颤复发危险，并且房颤发作减少与CRP的降低相关。此外，一项研究入选48例准备进行转复的房颤患者，结果显示阿托伐他汀治疗组房颤的复发危险下降19%。ARMYDA-3研究（Atorvastatin for Re⁃duction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery）是首个关于他汀对心脏外科手术后房颤预防作用的随机对照试验，结果显示阿托伐他汀可降低心脏手术后房颤风险61%。而对于准备进行复律的房颤患者，普伐他汀治疗不能降低转复后房颤的复发危险[25]。另一项荟萃分析表明，他汀类可降低既往房颤病史患者、接受心脏外科手术者或急性冠脉综合征患者房颤的发生和复发。但是一项入选8 659例患者、平均随访2年的研究发现增大他汀类剂量未能使房颤进一步减少。

一项大规模队列研究，共入选13 783例冠心病患者，其中他汀类药物未能降低总体房颤发生率，但是使合并心力衰竭患者房颤发生减少。阿托伐他汀治疗的冠脉搭桥术患者住院期间房颤发生率也明显降低。另有研究显示他汀类药物可预防阵发房颤患者DDDR起搏器植入术后房颤复发。ATAHEB研究显示阿托伐他汀能降低心动过缓患者植入心房或双腔起搏器术后房颤发生。关于ICD植入术后房颤的预防，他汀类药物并未显示理想效果。此外，氟伐他汀可降低肾功能不全患者房颤风险[26]。笔者完成的一项有关他汀类药物预防房颤的荟萃分析显示，他汀类治疗能有效降低心脏术后房颤发生率，但尚缺乏充足证据支持广泛应用他汀类药物预防房颤[27]。

5 脂肪细胞因子、氧化应激、TZDs与心房颤动

Shimano等[28]发现房颤患者循环脂联素水平与心房重构之间有潜在关联。该研究序贯入选304例患者测定血浆脂联素、血清Ⅰ型胶原羧基端末肽（CITP）和Ⅲ型前胶原N端肽（PⅢTP）的水平。血浆脂联素水平和血清CITP水平在持续性房颤组显著高于阵发性房颤组和对照组。此外，持续性房颤组脂联素水平与CITP水平之间存在正相关。

目前的证据表明心房重构是房颤发生和持续的主要机制，同时炎症和氧化应激也参与这一过程。而非通道阻滞剂的多效性，包括抗炎和抗氧化机制可能有助于改善心房重构。TZDs主要作用于过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ，除胰岛素增敏外，还有抗炎、抗氧化、改善内皮功能等多效性作用，其多效性可能带来有益的心血管保护效应，尤其是其抗炎和抗氧化机制。Korantzopoulos等[29]简要描述了2型糖尿病患者经罗格列酮治疗后阵发性房颤会有显著的改善。据此笔者推测TZDs有助于治疗房颤是合理的[30]。在肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化患者均可见到脂肪细胞因子（脂联素、瘦素和内脏脂肪素）、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-6水平的变化。肥胖、糖尿病和代谢综合征与房颤风险显著相关。

匹格列酮能够改善快速起搏心力衰竭兔的心房结构性重构，降低转化生长因子（TGF）-β1和TNF-α蛋白表达，减少房颤的发生。因此，笔者推测TZDs的抗炎、抗氧化和改善心房结构性重构作用有助于糖尿病患者房颤的预防[30]。TZDs也可能通过影响脂肪细胞因子（脂联素、瘦素和内脏脂肪素）、TNF-α和IL-6的水平来降低房颤发生的风险[31]。

Shimano等[32]通过心室快速起搏建立兔充血性心力衰竭的实验模型，评价匹格列酮与坎地沙坦在改善致心律失常性心房结构性重构方面的效果。匹格列酮治疗后缩短了房颤的持续时间，缩短了房间传导时间，改善了心房结构性重构，减轻了心房纤维化，其疗效与坎地沙坦相当。匹格列酮与坎地沙坦均可降低TGF-β1、TNF-α和活化的细胞外信号调节激酶的表达，但均不影响p38-激酶或c-Jun N-端激酶的活化。因此，匹格列酮与坎地沙坦能够改善充血性心力衰竭导致的心房结构性重构，减少AF的发生，推测PPARγ可能是人类房颤潜在的治疗靶点。这些药物改善心房重构的作用机制仍然未被阐明。

6 醛固酮受体拮抗剂与心房颤动

动物实验表明，醛固酮受体拮抗剂能够预防心肌纤维化，对室性及房性心律失常均有一定的预防作用。依普利酮可以抑制快速心室起搏犬心力衰竭模型房性心律失常的发生。RALES研究将1 663例心力衰竭患者随机分为安体舒通组和安慰剂组，随访24个月发现安体舒通可以降低猝死发生率29%，降低总病死率30%。评价选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮的EPHESUS研究入选了6 642例急性心肌梗死后心力衰竭患者，在心力衰竭标准治疗的基础上随机分为依普利酮组和安慰剂组，随访16个月后结果显示应用依普利酮组使猝死发生率下降21%，总病死率下降15%[33]。

7 其他非抗心律失常药物与心房颤动

一项研究入选100例拟行冠状动脉搭桥术患者，其中接受硝普钠治疗者术后房颤发生率明显下降，房颤持续时间明显缩短，该研究同时观察到硝普钠治疗者术后CRP水平明显下降，故作者推测硝普钠的抗炎、抗氧化作用可能与其减少房颤发生有关[34]。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能够减少心脏外科手术后房颤的发生[35]。此外，Ca2+增敏剂左西孟旦也可能通过其抗炎、抗氧化作用预防冠脉搭桥术后房颤的发生[36]。

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