生物技术药物临床前评价体系建立与应用*

蔡永明，张宗鹏，刘昌孝，司端运，陈拯民，曾 勇，姜 凌，申秀萍，田义红，郭传敏，柴振海，李 铭

（天津药物研究院，天津市新药安全评价研究中心，天津 300193）

生物技术药物临床前评价体系建立与应用*

蔡永明，张宗鹏，刘昌孝，司端运，陈拯民，曾 勇，姜 凌，申秀萍，田义红，郭传敏，柴振海，李 铭

（天津药物研究院，天津市新药安全评价研究中心，天津 300193）

生物技术药物；临床前评价；动物模型

生物制药技术是21世纪最核心的高新技术之一，以基因工程、抗体工程和细胞工程产品为主要代表的生物技术药物，显示出化学药物无法替代的优势，帮助人类解决很多目前无法医治疾病的治疗问题，如肿瘤、艾滋病等。由于生物技术药物的作用靶点主要是受体或抗原表位，具有种属特异性、免疫原性、结构确证不完全性以及多功能性等特点，所以采用传统的临床前评价方法并不能适用于生物技术药物的评价。因此，建立基于生物技术药物特点的药物动力学、药效学、毒理学等完整的临床前评价体系，对中国新药创制具有重大意义。

生物技术药物临床前评价体系涵盖新药成药性的药代特性和安全性早期评价以及临床前药动学、药效学、毒理学等研究。建立的实验动物模型有猕猴、犬、家兔、豚鼠、金黄地鼠、大鼠、小鼠以及幼猫。创建的生物分析手段包括：同位素标记/离心/超滤、酶免法、放免法、同位素示踪法、细胞活性测定法、免疫学法结合高效液相色谱-质谱（HPLC-MS）法等。其主要技术研究内容包括：

生物技术创新药物的药代动力学研究：1）采用抗原偶联大分子技术，建立酶联免疫吸附实验（ELISA）法检测新突变体小分子蛋白血药浓度的方法。2）建立放免分析法（RIA）测定蛋白或多肽类药物的生物分析方法。3）建立“同位素标记/离心/超滤”技术测定多肽类药物血浆蛋白结合的方法。4）建立相关动物“豚鼠模型”研究新型重组人干扰素类药物的组织分布及排泄。5）建立药代动力学-药效动力学（PK-PD）同步分析方法研究新型释药系统的作用及清除机制。6）建立局部给药途径作用于靶器官的药代动力学研究。7）采用同位素标记示踪结合三氯醋酸沉淀及高效液相色谱法（HPLC）分离方法进行药动学研究。

药效学研究：1）建立基于不同动物白细胞减少模型用于评价长效升高白细胞作用的细胞因子。2）建立不同血栓性疾病动物模型用于评价葡激酶等溶栓和抗栓新药。3）建立犬或大鼠等高血糖模型用于评价胰岛素等生物药的降血糖作用。4）建立BALB/C小鼠colon26移植瘤等小鼠模型研究靶向抗体药物的抗肿瘤作用。5）建立“幼猫催吐活性实验模型”用于评价金黄色葡萄球菌肠毒素C2（SEC2）不同突变蛋白减毒作用。

毒理学研究：1）建立了间接ELISA法检测结合抗体和细胞测活法检测中和抗体免疫原性规范化方法。2）建立免疫原性/毒性结合细胞因子含量测定的方法研究抗体药物的毒性作用机制。3）建立基于恒河猴长期毒性结合毒代动力学方法，评价小分子多肽药物的安全性。4）将现代生物学、免疫学等技术应用于毒理学评价中综合分析毒性暴露的作用机制。5）建立基于不同实验动物模型的安全性评价方法。6）创建金黄地鼠模型研究基因重组干扰素的生殖毒性。7）建立不同动物模型规范化的生物技术创新药物的遗传毒性和生殖毒性研究方法。

利用本项目的技术为全国各科研院所、大学和生物制药企业等60多家单位完成了76个生物技术创新药物的临床前评价。有6个产品已上市，近3年取得了超过3亿元的经济效益，10个新药已完成Ⅲ期临床试验，其余新药在各期临床研究或正在申请临床研究中。为生物技术创新药物临床前评价规范研究提供了技术平台。在国内外发表相关学术论文50余篇，科学引文索引（SCI）18篇，专利6项，作为共享技术，为国内外生物技术药物的评价提供参考。

该项目是天津药物研究院历经多年完成的重大科研成果，也是在国家“863”、国家支撑计划、国家重大专项、天津市重大科技创新专项等科研项目和本院投入相应配套资金支持下完成的。它使中国建立了符合国际水准的生物技术药物评价体系，保障了人民用药安全，促进了中国生物技术药物的研发进程，在推动中国生物技术创新药产业化方面发挥了重要的桥梁作用。

R285.5

A

1672-1519(2011)01-封三-01

2010-10-12）

“生物技术药物临床前评价体系建立与应用”2010年度获天津市科技进步二等奖和天津市滨海新区科技进步一等奖。

蔡永明（1962-），女，博士研究生，主要从事生物技术药物临床前评价。

张宗鹏。