脑胶质瘤的药物治疗*

陈博年,吴剑涓

(天津市环湖医院,天津 300060)

脑胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，故亦称神经外胚层肿瘤或神经上皮肿瘤，发病率约为12/10万，占颅内肿瘤的41%～44.6%[1]，男性发病率高于女性，发病年龄高峰分别为30～40岁和10～20岁，大多数呈膨胀性和浸润性生长，手术不易切除，不同部位病理特征不同，其恶性程度也不同，预后相对较差。目前，胶质瘤的治疗仍是世界公认的难题，单纯手术和放疗不能阻止肿瘤复发和向周围脑组织发生侵袭性转移。目前药物治疗已与手术、放射治疗共同构成了胶质瘤综合治疗体系。2009NCCN指南建议除了毛细胞型星形细胞瘤和初治的室管膜瘤外，胶质瘤患者均应考虑行化学药物治疗。本文主要就胶质瘤的药物治疗做一综述。

1 药物治疗

1.1化学治疗 化学药物对于肿瘤的疗效取决于以下三个因素：①药物必须具有有效的选择性和强大的细胞毒性；②要有足够浓度的药物转运到肿瘤；③能克服和防止细胞的内在性和获得性耐药机制。

常用的胶质瘤化学治疗药物多选择非极性、低分子量的脂溶性制剂，有烷(烃) 化剂(亚硝基脲类、丙卡巴肼、铂类、替莫唑胺等)、新陈代谢类药物(甲氨蝶呤、6-硫鸟嘌呤、巯嘌呤等)、拓扑酶抑制剂(依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康等和植物类药物(长春新碱、长春花碱等)等。最常用的联合化疗方案为PCV方案(丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱联合)。其中，近年来发展起来的新药替莫唑胺已经被引起广泛的关注。

替莫唑胺(temozolomide, TMZ) 是新一代烷化剂类化疗药，段宝奇等[2]对63例恶性胶质瘤患者分3组进行观察，其中19例接受手术加TMZ化疗的综合性治疗；21例接受手术加外放疗的综合性治疗；23例接受手术加外放疗加TMZ化疗的综合性治疗。观察各组生存率、无进展生存时间、总生存时间和TMZ药物安全性。结果手术加外放疗组24周生存18例，48周生存14例，72周生存5例，年生存率为62%；手术加TMZ组24周生存17例，48周生存9例，72周生存2例，年生存率为47.37%，其中15例完成化疗；手术加外放疗加TMZ组24周生存22例，48周生存18例，72周生存10例，年生存率为76.19%；其中19例完成化疗。手术加外放疗加TMZ组年生存率明显高于其他组。认为对于恶性脑胶质瘤，TMZ联合手术加外放疗的综合治疗较手术后单独外放疗和化疗有更好疗效，且有良好的耐受性和低毒性反应，可延长患者的生命，提高生活质量。

尚书恒等[3]对36例复发脑胶质瘤患者采用口服TMZ，起始剂量150 mg/m2·d-1，连服5 d，28 d为1个周期的方法进行治疗。结果中位随访时间12个月，部分缓解2例，稳定26例，进展8例；6个月无进展生存率50%，1年生存率19.4%，中位生存期11.5个月。因此认为TMZ治疗复发性恶性脑胶质瘤可部分延长患者的生存期。

TMZ经口服后吸收快速而完全，生物利用度近100%。TMZ在生理pH值条件下，可迅速转化为活性物质甲基三氮烯咪唑酰胺5 - (3 - methyl - 1 - triazenyl) imidazole - 4 - carboxamide(MTIC)，导致肿瘤细胞DNA烷基化，从而发挥其细胞毒作用。由于TMZ分子小，具有很好的亲脂性，所以能很好地通过血脑屏障，使中枢神经系统浓度达到血浆浓度的30%～40%，从而使其在中枢神经系统肿瘤治疗中有很好的应用前景，被认为是最有前途的化疗新药之一。

一项研究在手术、放化疗( PCV方案及替莫唑胺) 后复发的少突胶质瘤患者中采用卡铂联合替尼泊苷的方案[4]23例患者中，2例达到PR(8.6%, 95%CI 1.8%～28.6%)，12例达到SD(52.17%, 95 %CI 30%～73%)；中位疾病进展时间为19周(95% CI 11.4%～35.0%), 34.8%(95% CI 20.0%～61.0%)的患者达到了6个月的无进展生存；1年生存率为51%(95% CI 33.5%～79.7%)；毒性反应较少，主要为血液学毒性，发生了4 级中性粒细胞减少及4 级血小板减少的患者分别有2 例(8.6%) 和3 例(13%)。NCCN指南将以铂类为基础的方案(顺铂或卡铂)作为治疗复发性高级别胶质瘤的二线或三线方案。

1.2超选介入化疗 超选颈内动脉介入化疗是应用微导管技术，在眼动脉远心端，持续灌注有效化疗药物。这种方法在一定程度上减少药物在非肿瘤区聚集，克服了系统化疗药物剂量较大、肿瘤局部药物浓度低、毒副反应较重的不足。于耀宇等[5]应用超选介入化疗治疗脑胶质瘤38例，平均随访23年，显效12例，肿瘤完全消失；有效18例，肿瘤部分消失(减小50%以上)，微变化(减小25%)及无变化6例；恶化2例，总有效率为78%。超选介入化疗组与系统化疗组比较预后差别显著(P<0.01)。但由于动脉内选择化疗药物浓度较高，而靶血管的选择不可能只达到理想的纯肿瘤区灌注，因而药物对血管支配的正常脑组织损害较为严重。此外，方法复杂、费用高也是超选介入化疗的不足之处。

1.3免疫治疗 免疫治疗已经成为继手术治疗、放疗及化疗之后的第4种肿瘤治疗模式。免疫治疗是通过调整和提高肌体免疫系统功能，清除残留的肿瘤细胞，达到真正治愈的目的。常用的非特异性免疫疗法如卡介苗接种、转移因子、干扰素、LAK、白介素等，但向脑胶质瘤患者输注淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)并未证明有临床效果，细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)及自然杀伤细胞(NK)能否达到理想的效果尚不肯定。

目前，以树突状细胞(DCs)为基础的细胞疫苗研究较多，DCs是体内最强大的抗原提呈细胞(APCs)，其抗原提呈能力是其他提呈细胞的数百倍，能有效刺激静息的T细胞诱发初次免疫应答，其在T细胞对肿瘤抗原的识别过程中起着重要的作用。王煜等[6]的研究表明了这一治疗方法的发展前景。

1.4靶向治疗 分子靶向治疗是近年来肿瘤治疗的热点，与传统的细胞毒化疗不同，分子靶向药物治疗是针对肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成、侵袭和转移等一系列生物学行为的分子靶点，特异性地攻击肿瘤细胞而对正常细胞无损害。分子靶向药物联合细胞毒化疗治疗胶质瘤的临床研究已在欧美展开。赵元元等[7]研究核糖核酸干扰(RNAi)治疗胶质瘤的结果表明：RNAi所针对的靶点主要集中在抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡、影响肿瘤细胞血管生成、降低胶质瘤细胞迁移和侵袭能力，以及提高肌体的免疫机制等方面。

血小板衍化生长因子(PDGF)是另外一个很有发展前景的分子靶向治疗靶点。伊马替尼为血小板衍化生长因子受体(PDGFR)的强抑制物，也可强烈抑制酪氨酸激酶的活性。通过阻断酪氨酸激酶受体的三磷酸腺苷(ATP)结合位点，抑制酶活性和干扰由受体介导的细胞信号转导。伊马替尼联合羟基脲治疗复发的WHOⅢ级胶质瘤的研究[8]取得了较好的疗效。纳入的39名患者，6个月和12个月的PFS(无进展生存期)分别为24%和14%。中位PFS为10.9周，中位生存时间为33.3周。对于首次评估中至少获得稳定状态的患者，6个月及12个月的PFS分别为53%和29%。

抗血管生成靶向药物并不直接杀死肿瘤细胞，其主要作用是阻止肿瘤的进一步发展和扩散。抗血管生成靶向药物与传统化疗或放射治疗等联合应用，作为肿瘤综合治疗的一个重要组成部分将是其发展的方向。目前，舒尼替尼(sunitinib)等其他抗血管生成靶向药物也已在脑胶质瘤的治疗中取得了一定进展[9，10]。

2 给药方法

目前口服和静脉化疗是治疗胶质瘤最常用的给药方式，比较简单，便于掌握和使用，但这种给药方法药物作用分散，在肿瘤局部不能形成较高的药物浓度，且全身的毒副作用较重，对患者的免疫力影响较大。此外，药物如何很好地透过血脑屏障也是一个问题。侵入正常脑组织的肿瘤细胞由于血脑屏障的存在而能逃避抗癌药物的杀伤。提高血脑屏障通透性，则有利于化疗药物的进入。目前临床上常用的提高血脑屏障通透性的方法有两种: ①高渗性血脑屏障开放：即利用甘露醇的高渗脱水性，使组成血脑屏障的上皮组织发生被动性收缩，增大了细胞间隙，使大分子物质可通过。但利用甘露醇开放血脑屏障,其对正常脑组织内皮细胞的破坏比肿瘤内皮细胞的破坏持续时间更长，这种血脑屏障开放是无选择性的，增加了正常脑组织暴露于化疗药物的机会，造成药物在正常脑组织中比在肿瘤内的浓度更高，可能造成相应的毒性损害增加。②选择性开放血瘤屏障：缓激肽是一种内源性血管扩张剂，可以降低血压，同时增加毛细血管的通透性。毛细血管通透性的增加是通过缓激肽与其β2受体结合，介导一系列的信号传递反应而引发的。RMP-7是缓激肽的衍生物，不易被缓激肽代谢酶降解，与缓激肽相比，体内半衰期延长，对缓激肽β2受体特异性增加。β2受体在正常脑组织与脑肿瘤组织中的表达浓度不同，后者具有高水平的β2受体。一项在美国进行的多中心RCT[11]将122名复发的恶性胶质瘤患者随机分成静脉卡铂AUC 5或7 mg/min·ml-1联合静脉RMP-7 (300 ng/kg) 组或安慰剂组，两组的中位疾病进展时间分别为9.7周(95% CI, 8.3～12.6周)和8.0周(95% CI, 7.4～12.6周)，中位生存时间分别为26.9周(95% CI, 21.3～37.6周)和19.9周(95% CI, 15.0～31.3周)，差异均无统计学意义。结果显示RMP-7并未提高卡铂的效力，认为如要增加卡铂的肿瘤转运率需更大剂量的RMP-7。

研究者认为，理想的化疗方法应是在肿瘤部位的药物浓度呈特异性分布，能最有效地杀灭肿瘤细胞，且对正常组织的毒副作用小。可以通过改变给药途径或者直接避开血脑屏障来提高肿瘤灶内药物浓度。

2.1动脉灌注化疗 动脉灌注化疗理论上可以有效地克服静脉/口服化疗的缺点。首先，由于直接将药物通过导管送到肿瘤的供血血管，而不像静脉/口服化疗先经过体循环和肺循环，从而大大提高了肿瘤内血管的药物浓度。其次，由于药物先经过靶区再回流到静脉系统，再到体循环，因此大大减少了药物对全身各系统的毒副作用，从而可以提高患者对化疗的耐受性。一项在意大利进行的Ⅲ期随机对照试验[12]，将33例初治的术后胶质母细胞瘤患者随机分为ACNU静脉化疗和动脉化疗组，两组患者的耐受性均较好，中位生存时间分别为20个月和17个月，中位疾病进展时间分别为4个月和6个月，1年生存率分别为44%和59%，差异均无统计学意义。但动脉化疗费用显著高于静脉化疗，这是一个不容忽视的问题。

2.2间质内化疗 局部浸润生长是脑胶质瘤细胞的一个重要特征。由于胶质瘤复发多局限于原发部位，因此，局部治疗即可预防或延缓肿瘤复发。近年来，胶质瘤间质内化疗取得了较好的效果。间质内化疗最大的优点是避开了血脑屏障的限制，肿瘤局部药物浓度很高，而对全身的毒副作用明显减少。

术中直接向瘤内注射给药或植入Ommaya囊，然后注入不同的药物行局部化疗。该方法的主要缺点是不能控制给药的恒定浓度，药物在周围的脑实质内扩散有限；另外，还存在药物渗漏和感染的危险。由多聚体制成的包裹药物的缓释剂在局部化疗中已被证明有较理想的疗效。局部包裹药物的多聚体可防止化疗药物的水溶性分解，并以一种稳定的速率分解，缓慢释放活性药物进入肿瘤细胞内，而多聚体最终被降解，体内不留异物。Hart等[13]研究者于2008年发表了一篇关于Gliadel Wafer治疗高级别胶质瘤的Cochrane系统评价，纳入了2个RCT的共272名初治患者和1个RCT的222名复发患者，干预方式均为术后Gliadel Wafer与安慰剂对照。在初治患者，Gliadel Wafer明显提高了生存时间(HR=0.65, 95%CI 0.48～0.86,P=0.003)，在复发患者，生存时间无明显提高( HR=0.83，95%CI 0.62～1.10,P=0.2)。两组不良反应较少见，差异无统计学意义。Gliadel Wafer已通过美国FDA 批准推向市场用于胶质瘤的治疗。

2.3对流传送 加强对流传送(convection-enhanced delivery，CED) 是一种治疗脑胶质瘤新的局部给药途径。CED 是在立体定向下将一根或多根微导管直接植入瘤内或瘤腔周围脑组织，应用正压微量持续输注药物的方法来维持恒定压力梯度，使药物在间质内发生对流，从而使药物在肿瘤内达到广泛均一的分布，使药物弥散范围更大，同时降低了药物对系统的毒副作用。有研究发现[14]经CED 输送紫杉醇治疗15 例复发恶性脑胶质瘤患者，结果5例患者的肿瘤完全反应，6例部分反应，总体反应率高达73%。并发症包括6例一过性化学性脑膜炎，3例感染，4例一过性神经功能缺陷。CED是治疗胶质瘤的一种新兴的治疗方法，在脑胶质瘤的局部治疗中有很好的应用前景，值得深入研究。

3 耐药问题

耐药是化疗失败的主要原因，已有多种DNA修复基因被证实与恶性肿瘤的耐药性有关，其中以O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)的研究最为深入。研究表明，O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶可使DNA烷基化损伤得到修复，是恶性胶质瘤细胞对化疗常用的亚硝脲类及新药TMZ产生耐药的主要原因。张俊平等[15]报道，67.2%～76.0%的胶质瘤MGMT表达阳性，提示至少半数以上胶质瘤对常用烷化剂药物亚硝脲类及TMZ耐药。因此，通过抑制MGMT 的活性可望逆转胶质瘤细胞对烷化剂的耐药性。体外研究显示，可以逆转多药耐药(MDR)的药物有钙拮抗剂(异搏定、尼卡地平等)，降钙素抑制剂(吩噻嗪、三氟拉嗪)，免疫抑制剂(环孢素A)，奎尼丁类(奎尼丁、奎宁)，合成异戊二烯样药物如N - (P - 甲苯基)双苯丙胺、Triparanol及其类似物(三苯氧胺)，去污剂(cremophor FL)，榄香烯类(榄香烯乳剂)和PKC抑制剂(calphosinc)等。其中钙拮抗剂应用最多，机理是使P-gp表达受到抑制以及MDR细胞凋亡增加。但目前此方法和MDR的基因治疗处于体外实验阶段。有国外学者采用顺铂与替莫唑胺联合治疗对MGMT表达阳性的复发性胶质瘤患者的治疗效果尚佳[16]，其机制与顺铂可降低肿瘤细胞中MGMT活性，使肿瘤细胞对烷化剂重新表现出敏感性有关。

除此之外，田耀辉等[17]人的研究发现，拓扑异构酶(Topo-Ⅱ)、谷胱甘肽转移酶(GST-π)和糖蛋白(P-gp) 在人脑胶质瘤中有较高的阳性表达率，其表达与脑胶质瘤的病理分级有关。胶质瘤组织中Topo-Ⅱ高表达说明肿瘤增殖活性可能较高，但也同时说明其对胺丫睫、蕙环类和鬼臼毒素等化疗药物相对敏感。而对GST-π和P-gp表达阳性的胶质瘤化疗时应避免使用蒽环类化合物、长春碱类、紫杉醇类和鬼臼毒素类、放线菌素D等，同样对GST-π耐药的顺铂、阿霉素及环磷酰胺等药物也应慎重选择。方川等[18]研究者通过观察胶质瘤组织中多药耐药性相关蛋白的表达变化，发现联合检测耐药蛋白GST-π与MGMT，可预测化疗药物的敏感性，避免使用耐药的化疗药物，对制订有效的个体化化疗方案，提高化疗效果具有重要意义。

总之，近年来脑胶质瘤的治疗，无论是从外科手术、放疗及药物治疗在理论和临床实践中都取得了重大的成就。但是其临床可靠性和安全性还有待于进一步的研究。相信更为有效的药物的研制开发以及综合治疗模式的合理应用，将进一步延长患者的生存时间和提高生活质量。

1 孙燕，赵平，吴孟超，等．临床肿瘤学进展. 北京：中国协和医科大学出版社，2006:1087

2 段宝奇，李海林，樊练，等. 替莫唑胺在恶性胶质瘤综合治疗中的临床疗效观察．中国生化药物杂志，2009,30(3):194

3 尚书恒，马廷行. 替莫唑胺治疗复发性脑胶质瘤36例疗效观察．山东医药，2009,45(15):74

4 Brandes A A, Basso U, Vastola F,etal. Carboplatin and teniposide as thirdline chemotherapy in patients with recurrent oligodendro glioma or oligoastrocytoma: a phase Ⅱ study. Ann Oncol, 2003,14:1727

5 于耀宇，马廉亭，秦尚振，等. 脑胶质瘤术后超选介入化疗联合放疗临床分析. 中华神经外科疾病研究杂志，2006,5(2):124

6 王煜，雷霆，牛洪泉，等．树突状细胞瘤内注射和化疗联合治疗脑胶质瘤的实验研究．中华神经外科杂志，2006,22(3):184

7 赵元元，温良．RNA干扰在治疗脑胶质瘤中的研究．国际神经病学神经外科学杂志，2006,33(5):439

8 Desjardins A, Quinn A, Vredenburgh ,etal. Phase Ⅱ study of imatinib mesylate and hydroxyurea for recurrent grade Ⅲ malignant gliomas. J Neuro oncol ,2007,83 (1) :53260

9 De Boüard S, Herlin P, Christensen J G,etal. Antiangiogenic and anti-invasive effects of sunitinib on experimental human glioblastoma. Neuro Oncol, 2007, 9:412

10 Zhou Q, Guo P, Gallo J M．Impact of angiogenesis inhibition by sunitinib on tumor distribution of temozolomide．Clin Cancer Res, 2008,14:1540

11 Michael D， Prados S， Clifford Schold SC JR,etal. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of RMP-7 in combination with carboplatin administered intravenously for the treatment of recurrent malignant glioma.J Neuro Oncol, 2003,5 (2) :96

12 Imbesif, Marchionie, Benericettie,etal. A randomized phase Ⅲ study: comparison between in ravenous and in trilateral ACNU administer ration in newly diagnosed primary glioma blastulas.J Anticancer Res, 2006, 26 (1B):553

13 Hart MG, Grante R, Garside R,etal. Chemotherapeutic wafers for high grade glioma. J Cochrane Database Syst Rev, 2008, 3:CD007294

14 Lidar Z, Mardor Y, Jonas T,etal. Convection-enhanced delivery of paclitaxel for the treatment of recurrent malignant glioma: a phase Ⅰ/Ⅱ clinical study. J Neurosurgery，2004, 100 (3):472

15 张俊平，牟永告，张湘衡，等．MGMT表达指导下的恶性脑胶质瘤预见性化疗近期疗效分析．中华神经外科杂志，2007,23(2):96

16 Brandes A A, Basso U, Reni M,etal. First-line chemotherapy with cisplatin plus fractionated temozolomide in recurrent glioblastoma multiforme: a phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia. Journal of Clinical Oncology，2004,22:1598

17 田耀辉，姚鑫，杨玉山，等．人脑胶质瘤组织中耐药相关基因蛋白MGMT、Topo-Ⅱ、GST-π、P-gp的表达变化及意义．山东医药，2010,50(26):75

18 方川，檀艳丽，王佳良，等．胶质瘤组织中多药耐药性相关蛋白的表达变化及意义．山东医药，2010,50(30):1