甲状腺功能亢进症的药物应用

徐海燕，邵迎新

1.湖北省黄冈市中医院药剂科，湖北 黄冈 438000；2.湖北省黄冈市中医院内分泌科，湖北 黄冈 438000

甲状腺功能亢进症是指甲状腺组织增生、功能亢进、产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合征，简称甲亢。引起甲亢的原因有20余种，最常见的为Graves甲亢，约占全部甲亢的90%[1]。治疗甲亢的方法包括药物治疗、甲状腺手术及放射性碘治疗。我国最常用的治疗方法为药物治疗，常用的药物包括抗甲状腺药（ATD）、β受体阻滞剂、碘剂、糖皮质激素等。在甲亢长达1.5～2年或更长时间的内科治疗中，有些临床医生常凭经验或偏好选择药物，导致甲亢患者产生粒细胞缺乏、肝细胞损害或肝衰竭等较罕见且严重的不良反应。如何合理应用甲亢的治疗药物是每个临床医生应慎重考虑的问题。医生要对药物不良反应，特别是严重的不良反应引起足够的重视。笔者认为药物选择的最佳方案要从药物的安全性、给药的方式及剂量、激素伍用时机等方面进行综合考虑。

1 药物的安全性

1.1 抗甲状腺药

最常用的ATD包括甲巯咪唑（MMI）和丙基硫氧嘧啶（PTU），其主要作用机制是抑制甲状腺激素的合成。ATD治疗总的来说是安全、有效的，但仍存在一些较常见的、程度较轻的不良反应，如皮疹、发热、关节症状、胃肠道反应、贫血、白细胞及血小板减少等，如及时停药能够自行恢复，轻度皮肤过敏可以不停药，给予抗组织胺药物治疗。甲亢本身及ATD均可引起白细胞及血小板减少，可采用利可君片、维生素B4，必要时加用泼尼松治疗。ATD较罕见且严重的不良反应为粒细胞缺乏、肝细胞损害或肝衰竭、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎等，一旦发生应立即停药，并行相应处理。ATD间相互用药可发生交叉反应，当一种ATD产生不良反应时，原则上不主张换另一种ATD，而应考虑其他疗法。

目前研究资料表明，MMI的不良反应显著低于PTU，且MMI的不良反应与剂量相关，而PTU的不良反应与剂量无显著相关性[2]。MMI的肝毒性较轻，仅限于胆汁淤积，多见于60岁以上的老人，而PTU可引起潜在的致命性肝细胞损害或肝衰竭。美国食品药品监督管理局于2010年对PTU的肝损害作用增加了黑框警告：“成人或儿科患者应用PTU可能增加严重肝损害风险，包括导致急性肝功能衰竭甚至死亡。”因此，儿童和青少年甲亢应尽量避免使用PTU，而应以MMI为首选用药[2-3]。通过ATD对血液系统的毒性作用研究表明，PTU不良反应的发生没有明显的剂量相关性，而MMI与剂量有关，且PTU发生的白细胞减少反应显著高于MMI。国内报道显示，ATD导致ANCA相关性血管炎均为服用PTU产生，而MMI鲜有报道[4]，采用PTU治疗甲亢的患儿血管炎发生率显著升高[5]。但PTU的胎盘通过率低于MMI，MMI可以引起胎儿的致畸作用（即咪唑胚胎病），由于PTU一般不通过胎盘也不通过乳房上皮细胞进入乳汁，因此，孕妇及哺乳期妇女甲亢首选PTU治疗[6]。PTU吸收快并且可以阻断T4向T3转化，故常将其作为甲亢危象治疗时的首选制剂。综上所述，治疗甲亢首选MMI，而PTU多应用于孕妇和甲亢危象，儿童和青少年慎用。

1.2 β受体阻滞剂

甲亢患者具有肾上腺素能活性增强的症状和体征，应用β受体阻滞剂可以对抗肾上腺素能效应，可使心动过速、精神紧张、多汗、震颤、肌病等症状得以改善。盐酸普萘洛尔作为最常用的β受体阻滞剂还可以降低5＇-脱碘酶活性，抑制T4向T3转化。盐酸普萘洛尔的一般使用方法为3～4次/d，口服，每次10 mg。盐酸普萘洛尔的毒性反应甚微，但支气管哮喘、喘息型支气管炎、心动过缓、房室传导阻滞者禁用。

1.3 碘剂

碘化物是最古老的抗甲亢药物。甲亢归属于中医学“瘿病”的范畴，我国古代医学文献如《神农本草经》、《肘后方》、《千金要方》中均有含碘丰富的药物如昆布、海藻治疗瘿病的论述[7]。碘化物能减少甲状腺的血液供应使甲状腺缩小，抑制甲状腺激素的合成和释放，疗效显著而迅速，但使用2～3周后会出现“脱逸”现象，而使甲亢加重，并且令以后甲亢的治疗更加困难[8]。临床上一般将复方碘溶液用于治疗甲亢危象、甲亢术前准备以及甲亢放射性碘治疗用药。

1.4 糖皮质激素

目前公认的糖皮质激素主要用于甲状腺相关性眼病（TAO）、甲亢危象、重症亚急性甲状腺炎的治疗。在糖皮质激素的使用中应密切监测其不良反应如感染、代谢紊乱、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松、股骨头坏死等。TAO的治疗一般选用泼尼松10～20 mg，3次/d，治疗1～2个月后减至维持量，每天10～20 mg，最后隔日给予5 mg时渐渐停药，一般使用6个月[9]。

2 给药的方式与剂量

2.1 经典服药法

中华医学会内分泌分会编写的2008年《甲状腺功能亢进症诊疗指南》推荐，MMI用药方法为10～15 mg，tid，治疗4～6周至甲状腺功能正常时减10 mg用量，以后每4～8周减5～10 mg用量，最后以2.5～10.0 mg/d维持使用1.5～2.0年。

2.2 小剂量一次性服药法

近年来对于非重症甲亢提倡小剂量MMI疗法，即MMI 15 mg，1次/d顿服，然后减量，最后以2.5～10.0 mg/d用量维持 1.5～2.0 年[10]。

2.3 阻断替代疗法

阻断替代疗法指整个疗程中ATD剂量不变，即MMI剂量为30～40 mg/d，分次口服，4～8周后如甲状腺功能正常，则加用左甲状腺素（L-T4），剂量为 125 mg/d[1]。

多项研究表明，3种给药方式在对甲亢复发率的影响方面差异无统计学意义[8]，阻断替代疗法中由于足量ATD的应用，其药物不良反应明显高于其他两种方法。大多数学者推荐经典服药法为甲亢治疗的首选，而当患者甲亢症状较轻、甲状腺腺体较小时则建议使用小剂量一次性服药法。无论是经典服药法还是小剂量服药法，《中国甲状腺疾病诊治指南》中指出，甲状腺素制剂对于甲亢的缓解率无影响，在ATD治疗过程中，无论是治疗期、减量期还是维持期，一旦出现甲状腺功能减退症、甲状腺进一步肿大、突眼加重的情况，应加用L-T4，从而把甲状腺功能控制在正常范围，L-T4的剂量为12.5～100.0 μg/d，具体剂量因人而定，切忌只遵行一个方案、一种剂量治疗。

3 激素的伍用时机

在临床实践中发现Graves甲亢患者的免疫损伤不仅只有甲状腺，还涉及眼、心脏、肝脏、肾脏、骨髓和皮肤等。有学者通过对Graves病患者的肌肉、皮肤、肾、胃等组织的大量活检发现，在这些组织中均有免疫复合物和补体的沉积，从而得出Graves甲亢是涉及多脏器的自身免疫性疾病，认为应将糖皮质激素应作为其治疗的首选药物，建议小剂量口服泼尼松5～10 mg，每日2～3次，2周后再应用ATD治疗[11]。糖皮质激素可在下丘脑、垂体和甲状腺3个层面全面控制甲亢，而ATD的不良反应主要为免疫副作用，因此，在应用ATD的同时可伍用泼尼松10 mg，每日2～3次，使用2～8周，特别是在严重甲亢伴有肝功能损害、白细胞减少、皮肤过敏时。但需要注意的是在服用泼尼松时应1～2周定期复诊，以密切监测其不良反应[1]。

4 小结

我国治疗甲亢最普遍的方法是药物治疗，《中国甲状腺疾病诊治指南》中虽然指出，PTU肝毒性大于MMI，但并没有明确推荐治疗甲亢首选MMI，因此，基层医生常凭经验或个人喜好选择药物，有些专家甚至某些内分泌药物手册推荐儿童甲亢患者首选PTU治疗[12]。甲亢这一慢性疾病在长达1.5～2.0年或更长时间的内科治疗中，临床医生应对药物不良反应，特别是严重的不良反应引起充分的重视。如前所述，与PTU相比，MMI不良反应显著低于PTU，而且MMI不良反应大多与剂量相关，而PTU引起的不良反应与剂量无显著相关，特别是PTU可能导致致命性肝损害，因此，甲亢治疗要首选MMI，尤其是儿童和青少年甲亢患者，而PTU主要应用于孕妇和甲亢危象。

我国古代医家常用含碘丰富的方药如海藻丸、海藻玉壶丹等治疗瘿病，这与当时缺碘引起的甲状腺肿有关。而现今仍有中医延用古方治疗甲亢是不恰当的[7]。碘是合成甲状腺素的原料，甲亢患者应禁食含碘丰富的食物和药物。目前复方碘溶液主要用于甲亢危象的治疗和甲状腺术前准备。β受体阻滞剂盐酸普萘洛尔因其毒副作用轻微，基本可按说明书服用。

糖皮质激素在TAO、甲亢危象、重症亚急性甲状腺炎中的应用已得到公认，但在治疗Graves甲亢中是否应常规使用，目前仍存在争议。有学者基于Graves甲亢患者的免疫损伤，建议首选泼尼松治疗，小剂量应用2～3周后再行ATD治疗。Graves甲亢初期即可出现白细胞减少和肝功能受损，ATD治疗会加重肝损害和白细胞降低，甚至导致粒细胞缺乏。多数学者认为，ATD致免疫功能紊乱是导致粒细胞缺乏的重要原因。免疫介导对肝损害起着重要的作用，从本质上讲，肝损害也是自身免疫损害的一部分[11]。鉴于上述原因，笔者认为在严重甲亢、肝功能损害、白细胞减少、皮肤过敏时，应在使用ATD的同时，小剂量短期加用泼尼松，并且应定期复诊，密切监测患者不良反应。

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