连续性血液净化在重症急性胰腺炎治疗中的应用

李 君，陈 昊

1.安徽省马鞍山市人民医院重症医学科，安徽马鞍山 243000；2.上海市第七人民医院，上海 200137

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种临床常见的急重症，主要表现为胰腺坏死、出血等一系列瀑布样发生的全身炎症反应综合征，发展迅速。SAP病因复杂，病情发展往往较迅速且并发症多、预后差，病死率高达20%～40%[1]，常波及胰腺周围组织及远处器官，引起多脏器功能损害。SAP治疗方案的选择已初步达成共识，其中，连续性血液净化（continuous blood purification，CBP）在治疗 SAP 及改善患者预后方面取得了很大的进展，其使用逐渐推广到包括SAP在内的脓毒症和危重症患者中，是近年来重症医学的重要进展之一。CBP是一种缓慢、持续、等渗、全面地清除溶质和水分的总称，能最大限度地模拟肾脏对水和溶质的清除模式，连续、大量、全面地清除机体内的水分和溶质，为机体的正常功能提供稳定的血流动力学环境，有效改善患者的预后，降低病死率。本文就CBP在SAP治疗中的应用进展作一综述。

1 连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎的理论基础

1.1 重症急性胰腺炎的发病机制

现今SAP的发病机制仍不明确，之前研究者们都认为“自身消化学说”在SAP的发生和发展中起着重要的作用，在大量饮酒、胰腺缺血及分泌受阻等致病因素影响下，使胰蛋白酶激活，从而继发激活磷脂酶A、弹力蛋白酶、糜蛋白酶和舒血管素等物质，导致胰腺的自身消化。然而，随着对SAP发病机制的深入研究，这种“自身消化学说”还不能完全解释SAP的发病机制。直到20世纪80年代末 Rindemecht等人提出了SAP的“白细胞过度激活”假说，和后来提出的SAP是一种系统性炎症反应综合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS）概念[2]，均认为异常激活的胰酶在损伤胰腺的同时，也激活了炎症细胞中炎症因子的“瀑布级联反应”，从而导致全身的过度炎症反应，最终导致多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。 已经有研究证实这些炎症因子的升高与SAP的严重程度成正相关[3]。研究还发现，在前炎症因子升高的同时，抗炎因子水平也会相应的升高以拮抗前炎症因子的作用，但是另一方面，这种抗炎因子水平的升高同样也会抑制机体的免疫功能，形成代偿性抗炎反应综合征 （compensatory antiinflammatory response syndrome，CARS）[4]。这种前炎和抗炎因子水平同时或序贯地升高，不仅造成机体自身的损伤，而且也降低了机体对外界环境损伤的耐受性。此外，SAP晚期机体的免疫功能下降、肠道的通透性增高等因素会导致细菌易位，引发脓毒血症，产生的内毒素也会激活外周单核细胞释放大量的炎症介质，造成细胞因子再次级联反应，从而导致病情进一步恶化，最终并发心、肺、肾等器官功能不全，使病死率显著增高。到目前为止，有学者研究显示，在SAP病理生理过程中起重要作用的前炎症因子包括 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15和 IL-18，抗炎因子有 IL-2、IL-4、IL-10、IL-11 等[5-6]。

1.2 连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎的理论基础

炎症因子在SAP病理生理机制中的作用为其治疗提供了新思路。CBP以透析原理为基础，通过利用天然或人工半透膜，以清除血液内过多的水分，减轻组织间质水肿，改善组织的氧利用；有效清除代谢产物，维持内环境稳定，维持体液、电解质和酸碱平衡；清除内源性抗体及及炎症介质，恢复机体的免疫调节功能，改善心、肺、肾、肝脏等系统的功能。

2 连续性血液净化在治疗重症急性胰腺炎中的应用

随着对SAP病理生理机制的进一步研究，尤其是“白细胞过度激活”和“炎症介质二次打击”假说逐渐被认可，CBP以其明确的疗效逐渐被广泛地应用于SAP的临床治疗中。之前许多动物实验证实，CBP的治疗能降低SAP猪血浆中的IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等前炎症细胞因子的水平，增加超滤量可改善接受内毒素注射猪的血流动力学，改善肺换气功能，稳定血流动力学，维持体液、电解质和酸碱平衡，保持机体内环境的稳态，延长实验动物的生存时间[5]。Remick[7]研究发现，CBP的治疗能使TNF-α和IL-1B在肝、胰、肺等组织中的转录表达水平下降，提示CBP的治疗在滤出前炎症细胞因子的同时，还能减少前炎症细胞因子的产生。Abe等[8]研究发现，CBP能有效地清除感染性休克时机体的血浆感染性休克因子、心肌抑制因子及MODS中的炎症介质，尤其是大分子炎症介质。在使用CBP和未用CBP的动物对照研究中显示，在血浆前炎症细胞因子诱导前，使用CBP和未使用CBP组间差异无统计学意义，在前炎症因子诱导后各组的血浆IL-6、IL-10和TNF浓度在各时间段均显著升高，但经过CRP治疗组细胞因子水平明显低于未使用CRP治疗组，而且血流动力学明显改善[9]。MODS是临床上SAP最常见的死亡原因，而过度炎症反应已经被确定可以加快MODS的发展，所以对于炎症反应的阻断和炎症因子的抑制可以减少MODS的发生和发展。近年来临床和实验研究表明，CBP可以减轻机体的过度炎症反应，同时还能有效保护脏器功能，减少SAP并发MODS的发生，显著降低病死率[10]。因此，CBP已成为SAP早期治疗和防止MODS发生的关键。

3 连续性血液净化疗法的临床治疗原则

尽管CBP在SAP的治疗中应用越来越广泛，但临床上不同研究的疗效却不相同，有可能是因为不同的治疗时机、治疗剂量、滤器选择及更换等因素造成的差异，所以对CBP治疗方案选择的研究显得尤为重要。

3.1 连续性血液净化的治疗时机

什么时候开始对SAP患者进行CBP治疗，到目前为止尚无统一的标准，但是大多数学者认为，治疗时间越早，治疗效果越好。早期治疗的目的是在全身炎症反应启动之前或刚开始启动阶段即清除过度释放的抗炎因子与促炎因子，及早地纠正机体的免疫功能紊乱，从而避免炎症因子对组织的进一步损伤，改善预后。目前来说，临床上的“早期”一般是指起病72 h以内。Jiang等[11]研究发现，SAP患者早期48 h内进行CBP治疗的预后优于晚期96 h后予CBP治疗的预后。也有研究还显示，SAP患者在出现血氧饱和度降低、发热、血压下降、心率加快、明显腹胀和精神症状时即开始进行CBP治疗对控制疾病进展及改善预后效果较好。另外Oda等[12]研究发现，SAP患者在没有出现急性肾功能不全时开始予CBP治疗的疗效显着优于出现急性肾功能不全后再给予CBP治疗的疗效。

3.2 连续性血液净化治疗模式的选择

临床上CBP治疗一般采用两种模式，即增加超滤量或增加滤过膜的通透性，目的都是为了最大限度地清除毒素和炎症因子。从目前临床治疗而言，增加超滤量是较为简单和常用的方法。值得指出的是，ISCCN根据置换液量的不同将血液滤过分成 4 类：极高容量血液滤过[>100 ml/（kg·h）]与高容量血液滤过[50～100 ml/（kg·h）]为脓毒血症剂量，低容量血液滤过[35～50 ml/（kg·h）]为肾脏替代剂量，极低容量血液滤过[<35 ml/（kg·h）]为不充分剂量[13]。 目前高容量血液滤过是对SAP患者进行CBP治疗时较为常用的选择，Yekebas等[14]通过不同CBP模式对SAP模型猪生存率的影响研究发现，高容量血液滤过CBP治疗SAP预后优于低容量血液滤过CBP治疗。其后Jiang等[11]研究也发现，高容量血液滤过CBP治疗SAP较低容量血液滤过CBP治疗预后好。Yekebas等[14]通过对SAP模型猪生存率的影响研究还发现，更换滤器的CBP治疗预后优于不更换的CBP治疗。因此，定期更换滤器能更有效地清除毒素和炎症因子，从而改善预后。

3.3 连续性血液净化治疗的撤离指标

CBP的治疗不能一直持续，大多数学者认为其撤离指标为在临床症状缓解和机体体液平衡的基础上，患者心率≤90次/min，呼吸频率≤20次/min时应该终止CBP治疗。然而到目前为止还没有CBP治疗撤离的统一标准，所以临床上操作较为宽松。患者度过危险期后，在临床症状改善，患者体温正常、血压平稳的情况下就可以结束CBP治疗或是改为隔天治疗。因此，对于CBP治疗撤离指标还有待于进一步研究。

4 小结与展望

SAP是非常凶险且发展迅速的急腹症，常伴发MODS，及时、有效地治疗是改善预后的关键。CBP是对SAP有效的治疗方法，能清除细胞因子、纠正免疫紊乱、稳定和重建内环境的稳态、防治MODS等严重并发症，从而改善患者的预后，降低病死率。今后对于CBP在临床应用中选择最为经济有效的治疗模式及科学合理地掌握适应证及撤离指征还有待于进一步探索。

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