中医药防治血管性痴呆的机制研究

伍大华

血管性痴呆(vascular dementia,VD)是由各种脑血管病引起的获得性智能及认知功能损害综合征,属常见病、多发病。随着世界人口的日益老龄化和脑血管病发病率的不断提高,VD的发病呈迅速增长趋势,越来越严重地威胁着人类的身心健康,受到社会和医学界的极大关注。因此,加强对VD的防治研究显得尤为迫切。随着影像学技术、基因技术及组织病理学的发展,国内外学者对VD的发病和损伤机制从神经生化、分子机制、遗传基因等角度进行了大量深入研究,认为主要涉及中枢神经递质改变、自由基代谢障碍、血管内皮功能损伤、神经细胞凋亡、炎症反应、细胞因子、脑组织病理形态改变等多个方面。中医对VD的防治机制研究基本都是围绕这些方面展开的,且近几年取得了一定进展,现就研究概况作一述评。

1 研究现状

1.1 对中枢神经递质的影响 王亚利等[1]研究发现,补肾活血化痰方(熟地、山茱萸、枸杞子、桃仁、红花、炙远志、石菖蒲等)能抑制小鼠缺血脑组织中谷氨酸(Glu)的释放,降低其兴奋性,从而保护神经元。这可能是补肾活血化痰法治疗VD的作用机制之一。宋光熠等[2]通过观察发现,参麻益智胶囊(人参、天麻等中药的提取物)可提高老年 VD患者血浆中去甲肾上腺素(NA)、肾上腺素(AD)及多巴胺(DA)含量,从而对老年 VD起到有效治疗作用。黄新武等[3]观察聪灵胶囊(川芎、石菖蒲、远志等)对VD模型大鼠脑组织乙酰胆碱酯酶(AchE)的影响,结果发现聪灵胶囊能抑制VD模型大鼠脑组织AchE活性,减少乙酰胆碱(Ach)的降解,从而促进大鼠空间辨别学习记忆功能的恢复。李世英等[4]通过实验研究发现,当归芍药散(当归、芍药、川芎、茯苓等)可使 VD模型小鼠脑海马5-羟色胺(5-N T)和DA含量升高,且优于脑复康对照组,从而推测此方可通过调节脑海马神经递质5-NT和DA含量,改善VD小鼠学习与记忆能力。

1.2 对血管活性因子的影响 陈秀慧等[5]研究发现,滋肾健智饮(杜仲、山茱萸、首乌、川芎、石菖蒲、黄芪等)能使 VD患者内皮素(ET)合成与释放下降、降钙素基因相关肽(CGRP)水平增高,从而扩张血管,增加脑血流量,促进认知功能恢复。杨文明等[6]通过研究发现,智脑胶囊(党参、黄精、川芎、石菖蒲等)可明显降低VD模型大鼠脑组织内一氧化氮(NO)和ET含量,提高CGRP水平,提示该药可通过调节NO的合成与释放来保护脑组织,调节中枢神经血管系统中保护性神经肽含量与缩血管肽类含量两者的平衡来减轻脑功能损害。王霞等[7]观察发现,通络中药(水蛭、地龙、僵蚕、土鳖虫)可使 VD大鼠血浆中血栓素B2(TXB2)表达显著下降,6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF1α)含量明显升高,可有效纠正脑缺血再灌注后TXA2/PGI2的平衡失调,减轻脑组织缺血再灌注损伤,从而达到保护脑神经的作用。汪锐等[8]研究发现,天地精丸(天麻、地龙、黄精等)对 VD大鼠学习记忆能力有明显保护改善作用,其机制与降低NO含量和一氧化氮合酶(NOS)活性有关。

1.3 对氧自由基及脂质过氧化物损伤的影响 于文涛等[9]观察发现,补肾活血方(何首乌、益智仁、郁金、川芎等)对VD小鼠脑海马超氧化物歧化酶(SOD)活性有明显升高作用,对丙二醛(MDA)含量有明显降低作用,可促进海马自由基代谢,改善VD小鼠学习与记忆能力。卢燕婉等[10]通过研究显示,聪灵胶囊(葛根、川芎、石菖蒲、益智仁等)各剂量组血清以及聪灵胶囊高剂量组大脑皮质和海马组织的SOD活性显著高于模型组,MDA值显著低于模型组,表明聪灵胶囊可通过提高SOD活力、降低M DA含量而清除自由基,从而减轻氧自由基的脑损伤。何治等[11]通过研究发现,丹参酮ⅡA可减少VD小鼠大脑皮层和海马MDA的生成,增加SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)活性,推测这是丹参酮ⅡA改善VD的神经保护机制之一。黄俊山等[12]观察发现,软脉灵口服液(熟地黄、五味子、制首乌、远志、炙黄芪、当归等)能明显增加 VD大鼠海马 SOD活性及还原型谷胱甘肽(GSH)含量,减少MDA的含量,对脑缺血后自由基的生成和清除具有调节作用,而且呈一定的剂量关系,软脉灵高剂量组作用优于低剂量组和尼莫地平对照组。

1.4 对脑神经细胞凋亡的影响 郑攀等[13]观察补肾醒脑方(人参、熟地黄、制首乌、丹参、远志、石菖蒲等)对 VD大鼠脑神经细胞凋亡的影响,结果发现补肾醒脑高、低剂量组可抑制缺血再灌注后神经细胞的凋亡,缓解兴奋性毒性损伤,保护大脑神经细胞,推测这可能是补肾醒脑方治疗 VD的作用机制之一。常明则等[14]研究葛根素对VD大鼠行为学及额叶细胞凋亡的影响,结果表明葛根素可通过上调bcl-2基因表达而抑制细胞凋亡,改善VD大鼠的学习记忆能力。谢道俊等[15]探讨黄蒲通窍胶囊(人参、大黄、益智仁等)对VD大鼠神经细胞凋亡Fas/FasL蛋白表达的影响机制,结果发现中药组与模型组相比Fas蛋白的表达明显减少,提示黄蒲通窍胶囊明显下调Fas蛋白的表达,抑制由Fas信号路径诱导神经细胞凋亡的发生。蔺心敬等[16]研究发现,银杏叶提取物能明显促进VD大鼠海马组织Bcl-2蛋白表达,抑制Bax蛋白表达,阻抑海马组织神经元凋亡。

1.5 对炎症因子、细胞因子的影响 魏慧利等[17]通过临床观察发现,地圣珠水煎剂(熟地黄、巴戟天、远志、石菖蒲、龟板等)能显著降低VD患者血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)水平,为此方通过干扰炎症反应治疗VD提供了临床依据。刘素梅等[18]通过研究发现,通络中药(水蛭、地龙、僵蚕、土鳖虫)可明显降低 VD大鼠血清中 IL-6、白介素-8(IL-8)、TNF-α等炎症细胞因子的含量,从而有效对抗并减轻VD大鼠脑损伤。马宏博等[19]观察益智通脉颗粒(血竭、红参、地龙、益智仁、石斛、石菖蒲等)对VD大鼠脑组织血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达的影响,结果发现该药可上调VEGF表达,促进内皮细胞增殖及毛细血管新生,从而起到脑保护作用。黄云台[20]通过研究发现,健脑复智胶囊能增加VD大鼠脑组织内神经生长因子(NGF)含量。李子清等[21]研究发现,四物汤(川芎、熟地、白芍、当归)能使VD大鼠脑组织中表皮生长因子(EGF)和脑源性神经营养因子(BDNF)的表达升高,这可能是其治疗VD作用的分子机制之一。

1.6 对脂代谢及糖代谢的影响 沈晓东等[22]研究补肾健脾养血活血方对女性VD患者血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)及低密度脂蛋白(LDL)水平的影响,治疗组TC、TG、HDL与本组治疗前比较有统计学意义,治疗后TC、TG、HDL与喜得镇对照组比较有统计学意义。由此推测此方可通过调节血脂水平,对女性VD患者有一定疗效。胡晓蕾等[23]建立老龄大鼠VD模型,利用正电子计算机断层扫描技术(PET)检测,采用静脉注射示踪剂FDG,测定脑组织葡萄糖代谢率,以探讨中药对VD的作用机制。结果发现川芎嗪对VD大鼠脑内葡萄糖代谢有改善作用。

1.7 对脑组织病理形态学的影响 过伟峰等[24]通过实验研究发现,通脉益智方(熟地、制首乌、益智仁、石菖蒲等)可使 VD大鼠海马GrayⅠ型突触结构发生变化,对大鼠电迷宫的行为学障碍有明显改善作用,其突触曲率、突触间隙、突触活动区长度、突触致密物质厚度与模型组比较均有显著改善。据此推测,此方可通过改变VD大鼠海马CA1区GrayⅠ型突触界面结构的一些细微结构参数来改善学习记忆能力。李利娟等[25]观察栀子甙对VD大鼠行为学和脑组织病理改变的影响,结果显示栀子甙高、中剂量治疗组大脑皮层神经细胞无明显减少,变性、坏死神经细胞少,海马细胞层次清楚,排列整齐,核固缩、深染的三角形神经细胞及嗜神经细胞现象减少,由此推测栀子甙能通过改变VD大鼠皮层及海马的病理结构变化,来改善学习记忆能力障碍,且具有剂量依赖性。刘旭峰等[26]经研究发现,双根清脑颗粒(葛根、板蓝根、薏苡仁、凌霄花)各组大鼠海马部位BrdU阳性细胞表达明显高于模型组,推测此方改善VD模型大鼠的学习与记忆的功能,其机制可能与促进新生神经元增殖有关。张祖志等[27]观察补肾化痰祛瘀方(人参、大黄、益智仁等)对VD模型大鼠脑组织星形胶质细胞(AS)的影响,结果显示,该方可明显增加大鼠大脑额顶叶皮层以胶质纤维酸性蛋白(GFAP)为标记的 AS。

1.8 其他 张冰清等[28]探讨葛根素对VD大鼠长时程增强(LTP)的影响,结果发现药物组LTP诱导率明显增强,由此推测葛根素可通过增强VD大鼠突触传递功能来改善学习记忆障碍。杨文明等[29]研究发现,智脑胶囊(党参、黄精、川芎、石菖蒲等)高剂量组可抑制VD模型大鼠脑组织中Ca2+浓度升高,减轻神经细胞内 Ca2+负荷,效果优于智脑胶囊低、中剂量组,与尼莫地平对照组药效相当,显示出智脑胶囊通过阻止过多的Ca2+流入细胞内、促进胞内Ca2+外排达到改善VD模型大鼠学习与记忆成绩。黄旖旎等[30]研究脑灵汤(杜仲、菖蒲、补骨脂、红景天等)对VD大鼠行为学和血液流变学的影响,结果发现脑灵汤能改善VD模型大鼠学习记忆能力,且能改善全血黏度及红细胞指数。李长生等[31]探讨首乌益智胶囊(制首乌、益智仁、黄芪、银杏叶提取物等)治疗VD的作用机制,结果发现其有效激活 Notch/Delta信号通路上 HES1、Mash1、β-APP 基因的相互作用,说明首乌益智胶囊可能通过激活Notch/Delta信号通路发挥作用。

2 述 评

中医药防治VD已取得了较大的进展,某些研究也较深入,而且研究涉及的药物众多,虽然目前尚无一个较为公认有效的中药新药问世,但相信随着研究的不断深入,中医药在防治VD方面将取得更大的成就。然而从目前中医药防治VD的机制研究分析,还存在一些值得进一步加强的问题,笔者认为主要有以下几个方面值得引起重视。

2.1 动物模型问题 现代中医立足于中医基础理论,运用现代医学实验揭示中医药治疗VD的作用机制,促使中医药治疗VD达到标准化、规范化、国际化。在VD的实验研究中,造模的质量直接影响到最终的实验结果。目前常用的VD模型有:四血管阻断模型(4-VO)、三血管阻断再开放模型(3-VO)、二血管颈总动脉模型(2-VO)、大脑中动脉凝闭模型(MCAO)、颈内动脉注射微小栓子模型、高血压复合的VD模型、光化学反应诱导脑梗死模型等。尽管有多种模型方法选择,但仍存在许多问题,主要有以下几方面:缺乏公认度高的VD动物模型,模型标准不统一,可重复性差;模型的痴呆衡量标准不统一;模型的制备都是从模拟人类VD发病的某一个侧面来完成的,模型的病理生理改变与临床VD患者的病理生理变化相差较大;辨证论治是中医药治疗的精髓所在,临床上VD患者有虚(肾虚、脾虚、气虚、血虚等)、实(血瘀、痰浊、气滞等)、虚实夹杂等多种证型,相应的药物治疗也有补肾、健脾、益气、袪痰、活血化瘀等不同。因此VD动物模型应该具有与人类VD相似的证候类型,这样才会有力地证明中医药治疗VD的优势。

2.2 加强早期防治的研究 VD的发生发展是多种致病因素,多个病理环节相互作用和累积的结果。在不同病变阶段又有多种症候表现,早期积极防治病情具有可逆性,是现今唯一可预防的痴呆类型。但目前绝大部分实验都是从治疗VD的角度来设计的,而忽略了中药预防给药。目前脑血管病和痴呆之间的关系尚未完全明了,VD确切发病机制尚有待进一步阐明,因而深入研究脑血管病与认知功能减退之间的关系,客观评估危险因素之间的相关性,尽可能早地予以中药介入预防,是今后研究的重点之一。

2.3 加强研究的深度和广度 在基础研究方面,中医药治疗VD的作用机制研究虽然较多,但总体尚停留在探索阶段,大多数研究为一方一药的作用机制研究,而且重复研究较多,研究层次不够高,研究范围相对局限,指标多为模型动物行为学、中枢神经递质、自由基代谢、血管内皮功能、细胞凋亡、炎症反应、细胞因子、病理组织学等方面,在药物作用部位、复方配伍机制、不同治法比较等方面的研究很少。所以今后的研究应加强深度和广度,包括方药作用机制、构效关系、量效关系、配伍效应及其药代动力学研究;加强中药有效成分以及单味、配伍之间关系的研究;利用中药多途径、多层次、多靶点的整合效应,发挥现代药理学的优势,从多方面去探讨中药作用的机制,求其作用的有效途径和有效部位(成分),以便能够筛选出治疗本病的新药。

2.4 研究药物的选择 目前研究涉及的药物治疗众多,从单味药有效成分的针对性治疗,到中药复方的辨证论治,均取得一定进展,但至今尚没有产生国内外公认的有效药物。对于寻找有效药物是必要的,但也造成了研究零散、经费投入分散的局面,以致无法集中有限的人力物力对一些有较好苗头的药物进行深入研究。建议对那些有较好苗头的药物集中物力及人力,进行反复验证,深入研究。特别对已上市中药的研发,是目前中药研究的一项重要课题。一般来讲,已上市中药具有良好的前期基础,对于基本药理与毒理也有较好的基础,鉴于中药的特殊性,也常常是早已广泛应用于VD的临床治疗,但对于其临床疗效及确切的作用机制,却常常缺乏符合循证医学要求的证据。如能对相关的中药作用机制进行更为深入的研究,不但有利于更好的临床应用,对于一些较好的中药新剂型,也可提高其认知度,增强其信任感,利于更好地开发其国际市场。

[1]王亚利,侯仙明,牛冰,等.补肾活血化痰法对拟血管性痴呆小鼠脑组织病理形态学及谷氨酸含量的影响[J].国际中医中药杂志,2007,29(1):11-14.

[2]宋光熠,姜雅秋,王晓颖,等.参麻益智胶囊对血管性痴呆患者血浆儿茶酚胺的影响[J].吉林医学,2007,28(13):1504-1505.

[3]黄新武,李国春,李华,等.聪灵胶囊对血管性痴呆模型大鼠脑组织乙酰胆碱酯酶的影响[J].时珍国医国药,2008,19(10):2468-2469.

[4]李世英,张文义,郑素霞,等.当归芍药散对拟血管性痴呆小鼠脑海马5-NT及DA含量的影响[J].中国中医急症,2008,17(8):1259-1260.

[5]陈秀慧,黄坚红,许幸仪.滋肾健智饮对血管性痴呆患者 ET、CG RP的影响[J].中外医疗,2009,31:86-87.

[6]杨文明,王时光,鲍远程,等.智脑胶囊对血管性痴呆模型大鼠行为学及脑组织NO、ET、CG RP含量的影响[J].中国实验方剂学杂志,2008,14(1):29-32.

[7]王霞,马建红,刘素梅,等.通络中药对血管性痴呆大鼠血浆TXB2、6-Keto-PGF1α含量的影响[J].中国现代药物应用,2009,3(18):85-86.

[8]汪锐,李智杰.天地精丸对血管性痴呆大鼠学习记忆能力及NO、NOS的影响[J].中国中医急症,2008,19(6):813-814.

[9]于文涛,张一昕,吴中秋,等.补肾活血方对血管性痴呆小鼠行为学及脑海马自由基代谢的影响[J].中国老年学杂志,2009,29(12):1478-1480.

[10]卢燕婉,李作孝.聪灵胶囊对血管性痴呆大鼠氧自由基的影响[J].光明中医,2008,23(10):1446-1447.

[11]何治,潘志红,鲁文红.丹参酮ⅡA对血管性痴呆小鼠的神经保护作用机制初探[J].时珍国医国药,2009,20(12):3022-3024.

[12]黄俊山,张维波,林求诚,等.软脉灵口服液对拟血管性痴呆大鼠学习记忆及海马自由基代谢的影响[J].中华中医药学刊,2009,27(8):1734-1737.

[13]郑攀,封银曼,郑宏,等.补肾醒脑方对实验性血管性痴呆大鼠脑神经细胞凋亡的影响[J].中国中医药信息杂志,2007,14(12):19-20.

[14]常明则,王新来,吴海琴,等.葛根素对血管性痴呆大鼠行为学及额叶细胞凋亡的影响[J].卒中与神经疾病,2009,16(3):151-154.

[15]谢道俊,江停战,汪远金,等.黄蒲通窍胶囊对血管性痴呆大鼠神经细胞凋亡Fas/FasL蛋白表达的影响[J].中国临床保健杂志,2007,10(6):604-606.

[16]蔺心敬,张丽香,李吕力,等.银杏叶提取物对血管性痴呆大鼠海马神经元凋亡和蛋白表达影响Bcl-2及Bax蛋白表达[J].陕西医学杂志,2009,38(12):1584-1586.

[17]魏慧利,刘亚娴,陈改霞.地圣珠水煎剂对血管性痴呆血清肿瘤坏死因子-α及白介素-1β的影响[J].河北中医,2009,31(6):834-835.

[18]刘素梅,韩红伟,王蕊.通络中药对血管性痴呆大鼠细胞因子表达的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2009,7(11):1312-1313.

[19]马宏博,司国民,孙培军.益智通脉颗粒对血管性痴呆大鼠脑组织VEGF表达的影响[J].中国中医急症,2008,18(1):80;98.

[20]黄云台.健脑复智胶囊治疗血管性痴呆大鼠脑NGF的实验研究[J].中外医疗,2008,5:29.

[21]李子清,喻凯,赵焕英.脑源性神经营养因子(BDNF)和表皮生长因子(EGF)表达的影响[J].中药药理与临床,2008,24(6):10-12.

[22]沈晓东,沈双宏.补肾健脾养血活血方对女性血管性痴呆患者性激素和血脂水平的影响[J].世界中西医结合杂志,2008,3(3):151-153.

[23]胡晓蕾,朱慧渊,万海同.川芎嗪对血管性痴呆FDG-PET影像表现及半定量分析的影响[J].中国实用医药,2007,2(8):10-11.

[24]过伟峰,戴晓明,卞慧敏,等.通脉益智方对血管性痴呆大鼠海马GrayⅠ型突触结构参数变化的影响[J].中药药理与临床,2009,25(6):75-77.

[25]李利娟,李宏霞,吴欣桐,等.栀子甙对血管性痴呆大鼠行为学和脑组织病理改变的影响[J].四川大学学报(医学版),2009,40(4):604-607.

[26]刘旭峰,吴颢昕.双根清脑颗粒对血管性痴呆模型大鼠BrdU阳性细胞增殖的影响[J].辽宁中医药大学学报,2010,12(1):40-42.

[27]张祖志,申国明,胡建鹏,等.补肾化痰祛瘀方对血管性痴呆大鼠脑组织星形胶质细胞影响的实验研究[J].中国中医急症,2008,17(1):69-71.

[28]张冰清,王玉良.葛根素对血管性痴呆大鼠海马突触传递长时程增强的影响[J].中国应用生理学杂志,2009,25(3):315-317.

[29]杨文明,王时光,鲍远程,等.智脑胶囊对血管性痴呆模型大鼠学习记忆及脑组织 Ca2+含量的影响[J].中国实验方剂学杂志,2007,13(12):34-37.

[30]黄旖旎,何明大.脑灵汤对血管性痴呆大鼠行为学和血液流变学的影响[J].湖南中医药大学学报,2007,27(1):23-25.

[31]李长生,杨晓妮,张志友,等.首乌益智胶囊对血管性痴呆大鼠Notch/Delta信号通路基因表达的影响[J].中医杂志,2010,51(7):642-644;650.