绝经后骨质疏松症及激素疗法的前瞻性研究

姜迪 刘亘梁

中国医科大学临床医学七年制，辽宁 沈阳 110001

绝经后骨质疏松症及激素疗法的前瞻性研究

姜迪 刘亘梁

中国医科大学临床医学七年制，辽宁 沈阳 110001

绝经后妇女由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降，骨吸收相对明显增强，骨丢失加快，导致骨量减少、骨质降低，骨质疏松性骨折的敏感性增强。激素疗法是目前预防绝经后骨质疏松和骨折的主要措施之一，而长期应用雌激素导致妇女心脏病事件、中风及浸润性乳腺癌的风险增加。因此，深入对绝经后骨质疏松的研究，合理使用雌激素类药物，对加强女性骨骼健康有着重要意义。

骨质疏松；骨密度；骨吸收；激素疗法

1.骨微结构变化与骨质疏松

骨质疏松症是以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身性骨骼系统退化性病变。骨骼的强度不仅依赖于骨的材料特性，如:骨密度、骨组织的矿化含量，也依赖于骨骼的结构特性，如:骨骼大小、形态和三维结构等[1]。骨质疏松时，骨小梁变薄、穿孔甚至断裂缺损，连接结构破坏，发生微骨折[2]。骨小梁数量减少，骨的总量也相应减少，皮质变薄、骨质的降低，这些改变导致骨组织的物理性能减弱，骨强度下降，骨折易感性明显增高。

2.绝经后骨质疏松症的发病机制

2.1 绝经后体内Ca2+水平降低

一方面，绝经后妇女由于雌激素降低，骨丢失加速，大量Ca2+释放入细胞外液，抑制甲状旁腺激素的分泌和1,25-（OH）2D3的合成，导致Ca2+吸收障碍。另一方面，由于骨吸收的相对增强，Ca2+的排出量也成倍增长。国内一项研究表明：我国妇女绝经后1～3年排钙量最多[3]。另一项研究表明:低骨量绝经妇女每日服用戊酸雌二醇1mg与甲羟孕酮2mg，3个月时尿钙/肌配下降33.3%，18个月时腰椎骨密度增加了6.8%，股骨颈骨密度增加了4.0%[4]。由此可见，绝经后妇女钙吸收下降而排出增多，导致体内Ca2+水平降低，骨密度下降。

2.2 骨重建速率加快

成人的骨骼是以BMUs(basic multicellular units，基本多细胞单位)为单位进行周期性的骨重建，BMUs包括成骨细胞和破骨细胞。破骨细胞吞食旧骨;成骨细胞填充新骨，两者共同完成骨重建过程。其中，骨量的多少取决于每一次骨吸收和骨形成是否达到平衡。雌激素缺乏造成的骨量丢失就是由于正常骨重建过程骨吸收与形成失衡造成的，主要表现为骨吸收的增加。研究表明，雌激素可降低成骨细胞和破骨细胞从其各自的前体细胞分化的速率，从而使骨重建循环的次数减少。雌激素的这种作用主要源于对骨膜中的骨原细胞、骨髓中的间充质干细胞及骨髓中造血干细胞中的粒细胞一巨噬细胞系统及单核细胞系统内负责细胞复制和分化基因的转录调解，并通过雌激素受体与其他转录因子之间的相互作用来实现[5]

2.3 骨吸收因子活性增强

目前研究已经证实骨微环境中产生大量的免疫及造血因子如IL-1、IL- 6、TNF、M - CSF、GM - CSF 等, 这些复杂、作用相互重叠的因子影响骨的形成和骨吸收。其中，白介素-6（IL-6）是调节破骨细胞发生的重要细胞因子。雌激素可抑制IL- 6的产生和IL- 6两种受体亚单位的表达[6,7]。用抗体中和IL- 6或敲除IL- 6基因，可有效阻止由雌激素缺乏引起的骨丢失[8]。某些雌激素受体调节剂例如雷洛昔芬的药理机制就是通过作用雌激素受体和转录因子之间的蛋白质从而抑制IL-6的产生。

3.激素替代疗法（HT）

3.1 激素疗法对骨质疏松的作用

早在40年代Albright等提出雌激素可预防骨质疏松症，到80年代初，通过精确测定骨密度方法证实了外源性雌激素可预防骨质疏松。许多研究表明，雌激素能提高人体骨骼的骨密度。美国妇女健康基础干预研究[9]（WHI）结果显示HT(结合雌激素加甲羟孕酮)能降低骨质疏松性骨折。在5、6年的研究期间，HT组发生骨折(包括肋骨、颅骨、指骨、趾骨、胸骨和颈椎)733例(8.6%)，安慰剂组为8%例(11.1%)，骨折率降低了24%，危险比为0.76(95%可信限为0.69~0.83);在HT开始的最初几个月内即显出效果，以后持续存在。雌激素对骨的作用表现出剂量依赖关系，较高剂量雌激素增加骨密度的效果更明显。并且由于雌激素能阻止绝经早期的骨丢失，在绝经前5～10年内开始应用激素疗法对预防骨质疏松症效果最佳[10,11]。

3.2 激素疗法的副作用

虽然激素疗法对骨质疏松的保护作用有目共睹，然后长期应用外源雌激素存在很大的隐患，这也是目前限制激素疗法、仅作短期治疗的主要原因。在2002年WHI公布的关于雌激素、孕激素连续联合治疗的中期总结报告中指出，与安慰剂组相比，接受激素疗法的妇女心脏病事件、中风、浸润性乳腺癌的风险分别增加了29%、41%、26%[12]。这份研究报告在用激素疗法预防治绝经后骨质疏松症中产生了巨大的影响。在之后的重新评估激素疗法的风险和收益后，达成共识：长期应用激素治疗可增加卒中和血栓的风险，有可能轻度增加乳腺癌风险。

4.问题与展望

为了减轻激素疗法的副作用，临床通常采用比标准更小的剂量来预防和治疗骨质疏松症。

低剂量的雌激素治疗法适合绝经后10～15年、长时间处于缺乏雌激素状态的老年妇女，从小剂量开始，再根据具体情况必要时适当增加剂量。即使是小剂量治疗，治疗方案也应根据治疗的风险与收益，认真研究每个特定的病例，考虑到所有措施处理前后的效果，作出明智的判断和最有个体的治疗方案选择。另一方面，寻找一种能既保留雌激素对骨的保护作用，又能避免长期应用对脏器产生副作用的药物，也不失为一种办法。选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators, SERMs）为这种治疗提供了一个很好的出口。另外，由于现在对雌激素对骨质疏松的作用机制依然不清楚，未来的研究可多关注在多个时间点、多学科分析综合表征序列变化，例如分子信号、细胞生理、组织微结构损伤等，相信通过更深入的研究，能找到更多有效、应用更广泛的治疗方法。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2011.13.080