黏膜念珠菌病治疗指南

中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会 中华医学会皮肤性病学会真菌学组

黏膜念珠菌病主要包括口咽念珠菌病、外阴阴道念珠菌病和念珠菌性包皮龟头炎。上述3种病症各自有不同的易感因素、临床表现及治疗预防特点。

1 口咽念珠菌病

1.1 易感因素与临床表现

口咽念珠菌病是主要由白念珠菌感染引起的机会性黏膜感染性疾病，也可由光滑念珠菌、热带念珠菌和克柔念珠菌等引起。根据其易感因素、临床表现和好发部位，主要分为以下4型:假膜型(鹅口疮)，红斑型，增生型，义齿性口炎。

念珠菌属是消化道的正常菌群，所以口咽部念珠菌病大多数是内源性感染，偶有新生儿的感染可为外源性，可能与直接接触其他患者如母婴间的垂直传播，或接触被污染的物品有关。在发达国家正常人群中念珠菌的口腔定植率为18%～60%。在中国的一项研究显示，HIV阳性人群中的定植率与健康人群的定植率没有显著性差异。与念珠菌有关的义齿性口炎可见于65%的义齿佩戴者中。在恶性肿瘤患者的免疫抑制阶段，口咽念珠菌病发病率约为15% ～60%。在HIV感染的患者中，其发病率为7% ～48%，进入AIDS阶段时，口咽部念珠菌病的发病率显著增加，通常高达90%以上。在严重的免疫缺陷人群中，该病的复发率很高，约为30% ～50%，且通常在停止治疗的2周内复发。

口咽念珠菌病的易感因素包括:局部或系统的免疫抑制、广谱抗菌药物和糖皮质激素的使用、血液疾病、干燥综合征、糖尿病、佩戴义齿、牙齿充填、正畸及吸烟等。有研究显示，吸烟可使口腔内念珠菌的定植率增加，但机制尚不清楚，可能与固有免疫的损伤、局部细胞因子变化、上皮细胞介导的抗念珠菌作用减弱等有关。HIV感染患者中，口腔内念珠菌的定植量与临床症状出现与否没有相关性。引起感染的念珠菌菌株与其定植的菌株没有差别，且绝大多数患者感染的菌株不随时间发生变化。AIDS患者中，体外药敏显示对氟康唑耐药的菌株引起的口咽念珠菌病的发病率大约为5%，其耐药机制可能与严重免疫抑制、抗真菌药物间断应用以及系统性唑类药物应用间隔过长有关。

口咽念珠菌病临床上分为4型:①假膜型(鹅口疮):表现为白色、凝乳状、易脱落性斑块，基底为红色浅糜烂面，好发于颊黏膜、咽、舌或齿龈。②红斑型:表现为硬腭、软腭、舌背或颊黏膜的光滑红色斑片。③增生型:表现为白色、固着性斑片斑块，剥除较为困难，通常对称分布于颊黏膜、舌或上腭。④义齿性口炎:表现为光滑或颗粒性红斑，局限于硬腭的假牙附着区，通常与传染性口角炎 (口角的红色、皲裂性皮损)伴发。其临床症状存在个体差异，可无自觉症状，也可有溃疡性疼痛;有时可累及舌以至声带，产生舌部烧灼感以及味觉改变等，严重时可影响发声、进食和生活质量。

1.2 治疗

目的祛除口咽念珠病的症状和损害;预防或延缓免疫缺陷患者的复发;尽可能减少抗真菌药物的耐药和副作用的发生。

推荐方案 口咽部念珠菌病的治疗可选择含服局部唑类药物如克霉唑、口服唑类药物 (如氟康唑、伊曲康唑)或含服多烯类药物 (如制霉菌素或两性霉素B)等。推荐的首选治疗为:氟康唑100～200 mg/d口服;伊曲康唑(口服液或胶囊)200 mg/d口服;克霉唑10 mg含片，5次/d。其他可选择的治疗为:制霉菌素20～40万U，5次/d;两性霉素B(3%)1 mL/次，4次/d含服。对于顽固或复发性病例，可选择两性霉素 B 0.1 ～0.3 mg·kg-1·d-1静滴;卡泊芬净50 mg/d静滴。还可考虑氟康唑或伊曲康唑或伏立康唑的小剂量静脉给药。治疗疗程通常为临床症状改善后7～14 d。循证医学资料显示口服氟康唑比酮康唑更为有效。伊曲康唑口服液比胶囊更易吸收，其疗效与氟康唑相近，对＞5岁儿童的推荐用量为2.5 mg/kg，2次/d，口服。

特殊人群 ①在进行化疗的肿瘤等免疫缺陷人群中，有明确的循证医学证据表明，应用可吸收或部分吸收的抗真菌药物 (如伊曲康唑或氟康唑等)能预防口咽念珠菌病发生。2004年的1篇META分析的文章表明，酮康唑、伊曲康唑、氟康唑均可显著降低肿瘤放疗或化疗患者口咽念珠菌病的发生率，部分吸收的药物如咪康唑、克霉唑亦能显著降低其发生率，但不吸收的药物如制霉菌素、两性霉素B等与安慰剂的疗效相似。伊曲康唑口服液的疗效明显优于两性霉素B口服液。②在免疫缺陷的婴幼儿中，有明确的循证医学证据表明，口服氟康唑比制霉菌素或两性霉素B在预防口咽念珠菌病中更为有效，与制霉菌素相比，氟康唑和咪康唑能更有效提高治愈率。对于免疫健全婴儿，有不同的随机对照试验 (randomized controlled trial，RCT)研究分别比较了咪康唑凝胶、制霉菌素混悬液和制霉菌素凝胶以及氟康唑和制霉菌素的疗效。研究表明，与制霉菌素(10万U，4次/d)相比，咪康唑 (25 mg，4次/d)可显著提高临床治愈率;而氟康唑悬液 (3 mg/kg，1次/d，连续7 d)与制霉菌素 (10万 U，4次/d，连续10 d)相比，可显著提高治愈率。对于免疫缺陷婴儿，有1个多中心RCT研究，比较氟康唑悬液 (3 mg/kg，1 次/d，连续 14 d)与制霉菌素 (40 万 U，4次/d，连续14 d)，结果氟康唑可显著提高临床治愈率，但2周后2种药物的临床复发率相似。免疫缺陷儿童推荐使用氟康唑口服以预防口咽念珠菌病，比制霉菌素或两性霉素B用于预防更为有效。③抗真菌药物可明显改善和治愈佩戴义齿人群中的口咽念珠菌。氟康唑50 mg/d口服疗效肯定，咪康唑凝胶等局部抗真菌药物可能有效但证据不足。目前尚不清楚注意义齿卫生或晚间摘掉义齿能否降低口咽念珠菌病的感染风险。④每天或每周预防性应用氟康唑、伊曲康唑或制霉菌素可降低HIV感染人群中念珠菌病的发病率和复发率。推荐方案:氟康唑100～200 mg/d，口服;伊曲康唑 200 mg/d，口服;制霉菌素 (含片):20万U/d。咪康唑、克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和制霉菌素含漱液及硝酸益康唑缓释贴片均能有效改善HIV感染人群的口咽念珠菌病症状。⑤和间断用药相比，连续口服抗真菌药物并不增加抗真菌药物耐药的风险，而且在HIV感染人群中，连续用药可更有效减少念珠菌病的发作次数，推荐应用氟康唑200 mg/d或伊曲康唑100～200 mg/d口服，长期维持。对氟康唑耐药的病例，64% ～80%应用伊曲康唑治疗有效。两性霉素B口服液也可用于氟康唑耐药的治疗。⑥目前尚不清楚糖尿病患者的口咽念珠菌病的药物治疗和预防效果。

预后 对于大多数患者，如果没有及时治疗或去除风险因素，念珠菌病可持续数月甚至数年。在新生儿中，口咽念珠菌病通常可在3～8周后自愈。

2 外阴阴道念珠菌病

2.1 易感因素与临床表现

外阴阴道念珠菌病 (vulvovaginal candidiasis，VVC)是一种由念珠菌引起的累及外阴及阴道，表现为外阴瘙痒和阴道分泌物异常的感染性疾病。复发性外阴阴道念珠菌病 (recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)指1 a发作VVC4次以上。

VVC为常见的外阴阴道炎之一。大约10%的患者为无症状，有报告女性1生至少有1次VVC发作病史的人数高达72%。

VVC中大约85%～90%由白念珠菌引起。而这些菌原先就定植在阴道且并不引起症状，有症状的VVC是因为酵母细胞的过度繁殖，且转化为菌丝相而致病。VVC的易感因素包括妊娠、糖尿病和系统性抗菌药物的应用等。不同类型避孕药与易感因素的关系尚不确定。VVC的发病率随性行为的开始而增加。

外阴瘙痒及阴道瘙痒、灼痛感是VVC的主要症状，可伴有排尿或性交时疼痛，VVC的性伴可发生包皮龟头炎。根据其临床特点、病原学、宿主因素等方面的不同，可将VVC分为单纯性和复杂性。单纯性VVC通常症状较轻，偶发，多由白念珠菌引起，宿主免疫状态正常。而复杂性VVC症状通常较重，多为复发性，可由非白念珠菌引起，可伴有免疫状态的异常，如糖尿病等;或伴发淋病、非淋等感染疾病。

单纯性VVC自觉症状为外阴瘙痒、疼痛，查体见外阴红肿、皲裂、表皮剥脱及浅灰黄色豆渣样阴道分泌物，阴道pH值通常＜4.5。诊断主要依据:①镜检见分泌物内出芽孢子及假菌丝形成。②培养可见酵母样菌落生长。复杂性VVC的诱因不清楚;通常应对其进行真菌培养以进一步明确致病菌种，大约10% ～20%的复杂性VVC患者由光滑、热带、近平滑等非白念珠菌感染引起。

2.2 治疗

目的消除症状，防止复发，尽可能减少治疗的不良反应。

推荐方案 90%的VVC初发患者为单纯性。短期口服或局部治疗通常效果较好，可选择治疗方案包括:1%克霉唑乳膏，连续7～14 d或克霉唑泡腾片100 mg/d，连续7 d或200 mg/d，连续3 d或500 mg，单次;2%咪康唑乳膏，连续7 d或咪康唑栓100 mg/d，连续7 d或400 mg/d，连续3 d或1 200 mg，单次;亦可选用制霉菌素 (10万U/d，连续14 d)。口服唑类药物可选择:伊曲康唑胶囊200 mg，2次/d×1 d或200 mg/d×3 d;氟康唑150 mg，顿服。但其他治疗方案，如局部应用硼酸栓剂、茶树油、乳酸菌及阴道冲洗等均缺少可靠的循证医学证据，故不推荐使用。单纯性VVC通常不需要对性伴进行治疗。如果性伴存在念珠菌性包皮龟头炎的症状，则建议采用相应的局部和口服治疗。

复杂性VVC相对少见，但治疗难度大。首先应积极控制基础疾病，如糖尿病。抗真菌治疗疗程通常不少于7 d，可采用局部连续外用治疗或伊曲康唑200 mg，2 次/d，3 ～7 d，或氟康唑每 3 d 口服150 mg，连续2次。在进行规范的2周系统或局部治疗后，推荐维持治疗6个月。维持治疗方案包括:氟康唑100～200 mg/周;伊曲康唑100 mg，隔日1次，口服，或局部唑类药物外用 (如咪康唑，1 200 mg，每周1次或克霉唑200 mg，每周2次或500 mg/周)。对氟康唑耐药的白念珠菌阴道炎感染已见报道。

对于RVVC，要考虑宿主和病原体两方面的原因。宿主方面要考虑是否有阴道局部的菌群失调或菌体致敏，或有其他未能纠正的易感因素如糖尿病、长期口服广谱抗生素或长效避孕药，甚或要考虑性伴因素;病原体方面首先要排查是否是白念珠菌的耐药株或不敏感株，或者是对氟康唑天然不敏感的克柔念珠菌或光滑念珠菌。对于这些菌株引起的VVC和RVVC，建议使用伊曲康唑(如有条件应先做药敏，以排除交叉耐药)。

特殊人群 妊娠妇女不能应用口服药治疗，推荐采用局部7 d低剂量唑类治疗方案，如咪康唑栓剂100～200 mg或克霉唑片剂100 mg，1次/d，共1 周。

预后 阴道炎的症状和损害通常在治疗后48～72 h缓解，但真菌学检查阴转通常在治疗后的4～7 d。

3 念珠菌性包皮龟头炎

3.1 易感因素与临床表现

由念珠菌属感染引起的龟头炎称之为念珠菌性龟头炎，因通常累及包皮，故称为念珠菌性包皮龟头炎。该病可见于任何年龄段的男性，尤其好发于性活跃期。

念珠菌性包皮龟头炎主要通过性接触传播，与患有VVC的妇女或有肛门念珠菌病的男性发生性接触，可能引起本病。白念珠菌可以在健康男性的龟头与包皮定植，有学者证实14% ～18%的男性龟头包皮可有白念珠菌的定植而不出现任何临床症状，略低于口腔25%的定植率。研究显示包皮环切和未环切者念珠菌的定植率没有差异，但是包皮未环切者更容易出现症状，推测可能是与局部的卫生状况相对较差和包皮垢的刺激有关。念珠菌性包皮龟头炎通常发生于与念珠菌感染的性伴性接触后，但其感染率很低，通常不到10%，也可发生于无性接触者。非性接触感染者通常有糖尿病或抗菌药物使用史。杀精子药物或某些避孕套的润滑剂中多含有任烷基酚聚乙二醇醚，可能与念珠菌性包皮龟头炎的发病有关，该成分还可能与女性的VVC的发病有关。

该病主要表现为局部红斑，轻微的烧灼感或痒感，如果继发链球菌或金黄色葡萄球菌感染可能会引起不同程度的疼痛感。查体可见到红斑基础上的丘疹、糜烂，或表现为轻微的有光泽的红斑，卫星状分布的糜烂性脓疱，可见潮湿的白膜样物，有时可累及腹股沟和阴囊。如果感染累及尿道，可引起尿道炎，出现尿痛、尿频，与膀胱感染的症状相似。糖尿病或免疫抑制患者可发生不同程度的急性暴发性包皮水肿、裂隙、溃疡，严重者可引起包皮嵌顿。复发性念珠菌性包皮龟头炎可导致包皮裂隙、纤维化、硬化。该病的诊断主要依据典型的临床症状损害以及真菌学检查证据。

治疗 一般的念珠菌性包皮龟头炎可采用局部抗真菌治疗，推荐外用1%克霉唑乳膏或咪康唑乳膏，1～2次/d，直至症状缓解。症状严重时，可采用氟康唑150 mg，顿服;或伊曲康唑400 mg/d，1～3 d;怀疑耐药或对咪唑类过敏时，可应用制霉菌素乳膏;如果局部有明显的炎症反应，推荐咪唑类和氢化考的松联合应用。若有念珠菌感染的性伴应暂时性隔离。如果是反复发作的患者，应控制一些导致白念珠菌过度增殖的易感因素，如合并糖尿病、使用广谱抗菌药物、免疫缺陷 (糖皮质激素应用、化疗、HIV感染等)以及与患VVC的性伴再度接触感染。

除非症状损害非常严重或可能存在基础疾病，治疗后一般不需要随访。

［1］Webb BC，Thomas CJ，Willcox MD，et al.Candida-associated denture stomatitis.Aetiology and management:a review.Part 3.Treatment of oral candidosis［J］.Aust Dent J，1998，43(4):244-249.

［2］Liu X，Liu H，Guo Z，et al.Association of asymptomatic oral Candida carriage，oral candidiasis and CD4 lymphocyte count in HIV-positive patients in China［J］.Oral Dis，2006，12(1):41-44.

［3］Worthington HV，Eden OB，Clarkson JE.Interventions for preventing oral candidiasis for patients with cancer receiving treatment［J］.The Cochrane Library，Issue 2，2006.

［4］Lass-Flori C，Gunsilius E，Gastl G，et al.Fungal colonization in neutropenic patients:a randomised study comparing itraconazole solution and amphotericin B solution［J］.Ann Hematol ，2003，82(9):565-569.

［5］Hoppe J，Burr R，Ebeling H，et al.Treatment of oropharyngeal candidiasis in immunocompetent infants:a randomized multicenter study of miconazole gelvs.nystatin suspension［J］.Pediatr Infect Dis J，1997，16(3):288-293.

［6］Hoppe JE，Hahn H.Randomized comparison of two nystatin oral gels with miconazole oral gel for treatment of oral thrush in infants.Antimycotics Study Group［J］.Infection，1996，24(2):136-139.

［7］Goins RA，Ascher D，Waecker N，et al.Comparison of fluconazole and nystatin oral suspensions for treatment of oral candidiasis in infants［J］.Pediatr Infect Dis J，2002，21(12):1165-1167.

［8］Flynn PM，Cunningham CK，Kerkering T，et al.Oropharyngeal candidiasis in immunocompromised children:a randomized，multicenter study of orally administered fluconazole suspension versus nystatin.The multicenter fluconazole study group［J］.J Pediatr，1995，127(2):322-328.

［9］Ninane JA.Multicentre study of fluconazole versus oral polyenes in the prevention of fungal infection in children with hematological or oncological malignancies.Multicentre study group［J］.Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1994，13(4):330-337.

［10］Groll AH，Just-Nuebling G，Kurz M，et al.Fluconazole versus nystatin in the prevention of Candida infections in children and adolescents undergoing remission induction or consolidation chemotherapy for cancer［J］.J Antimicrob Chemother，1997，40(6):855-862.

［11］Koray M，Ak G，Kurklu E，et al.Fluconazole and/or hexetidine for management of oral candidiasis associated with dentureinduced stomatitis［J］.Oral Dis，2005，11(5):309-313.

［12］Vasconcelos LC，Sampaio MC，Sampaio FC，et al.Use of Punica granatum as an antifungal agent against candidosis associated with denture stomatitis［J］.Mycoses，2003，46(5-6):192-196.

［13］De Punzio C，Garutti P，Mollica M，et al.Fluconazole 150 mg single dose versus itraconazole 200 mg per day for 3 days in the treatment of acute vaginal candidiasis:a double-blind randomized study［J］.Eur J Obs Gynecol Reprod Biol，2003，106(2):193-197.

［14］Stein GE，Mummaw N.Placebo-controlled trial of itraconazole for treatment of acute vaginal candidiasis［J］.Antimicrob Agents Chemother，1993，37(1):89-92.

［15］Van Kessel K，Assefi N，Marrazzo J，et al.Common complementary and alternative therapies for yeast vaginitis and bacterial vaginosis:a systematic review［J］.Obstet Gynecol Surv，2003，58(5):351-358.

［16］Sobel JD，Wiesenfeld HC，Martens M，et al.Maintenance fluconazole therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis［J］.N Engl J Med ，2004，351(9):876-883.

［17］Spinillo A，Colonna L，Piazzi G，et al.Managing recurrent vulvovaginal candidiasis.Intermittent prevention with itraconazole［J］.J Reprod Med，1997，42(2):83-87.

［18］Fong IW.The value of chronic suppressive therapy with itraconazole versus clotrimazole in women with recurrent vaginal candidiasis［J］.Genitourin Med，1992，68(6):374-377.