重复经颅磁刺激（含定位导航系统）技术及临床应用

万振宽

首都医科大学附属北京安定医院设备中心，北京 100088

重复经颅磁刺激（含定位导航系统）技术及临床应用

万振宽

首都医科大学附属北京安定医院设备中心，北京 100088

本文介绍了重复经颅磁刺激器（含定位导航系统）的原理、技术特点、临床应用，以及该治疗领域的发展。

重复经颅磁刺激器 ；磁刺激器；神经导航定位系统；fMRI

0 前言

经 颅 磁 刺 激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）于 1985 年由英国谢菲尔德大学 Barker和他的助手等人创立，通过头皮刺激大脑皮层运动区、脊髓神经根或周围神经，在相应的肌肉上记录复合肌肉动作电位。因为该技术具有功能方面的独特性和无创、无痛、操作简便及安全可靠等优点，因此很快被推广到临床和科研的各个领域[1]。

目前国内市场上我们能见到的磁刺激器几乎都是国外产 品， 主 要 有 英 国 Magstim、 丹 麦 Dantec、 美 国 Cadwell、芬 兰 Nexstim 和 日 本 Nihon Kohden。 其 中， 国 际 上 有 关Magstim 产品的报道比较多。最近几年关于国产磁刺激器也有一些报道，其实国内很早就有人进行磁刺激产品的研制，只是因为绝缘材料和绝缘技术还不是很稳定，所以国产磁刺激器始终没有被大规模使用。

1 TMS与rTMS原理及技术特点

磁刺激器由两部分组成：产生快速变化电流的电路部分（包括电容充/放电系统和控制系统）和产生时变磁场的线圈。这两者通过电缆连接，储存在电容器里的能量经信号触发后释放到线圈里。TMS的作用原理在于通过时变磁场诱发出感应电场，即法拉第磁效应。简单来说，一个快速电流脉冲通过刺激线圈，产生强大的瞬间磁场（约1～2T），该磁场几乎不衰减地通过头皮和颅骨，在大脑皮层功能区的神经组织产生环形感应电流，使神经细胞去极化。其最终效应既可以引起暂时的大脑功能的兴奋或抑制，也可以引起长时程的皮层可塑性的调节。其作用机理主要取决于多个参数，如刺激频率、强度、线圈形状、方向等。

各厂家的磁刺激器产品大致上都可以分为单脉冲刺激、双脉冲刺激和连续脉冲刺激三类。其中单脉冲是指每次只能发出一个刺激脉冲，这里的每次是指按下发射按钮或开关一次，这类磁刺激器也就是常说的 TMS，主要使用在神经通路的检测 - 运动诱发电位（MEP）。双脉冲，顾名思义就是每次指令后能连续发射两个脉冲（或者叫做一个脉冲对）。双脉冲的特点是脉冲间隔可以调整，最短间隔时间可以到 1ms，适合于皮层兴奋型的研究。连续脉冲，单次指令后可以连续释放刺激，即重复经颅磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）。连续脉冲最快的速度可以到 100 次 /s，也就是 100Hz。

rTMS 与 TMS 原理的相同点为 ：经颅刺激时，脉冲磁场在皮层中间神经元产生感应电流，作用于脊髓前角运动神经元产生兴奋性突触后电位，冲动沿轴突下行至支配的相应肌肉，使其出现收缩动作，并通过肌电图仪记录到复合肌肉动作电位。此外，rTMS 与 TMS 的不同点为 ：在神经元不应期也能够进行刺激。其机制可能是高频率、高强度的 rTMS 产生兴奋性突触后电位总和，但无抑制性突触后电位产生，导致相邻锥体细胞形成传播异常的兴奋性，使皮层间的兴奋抑制联系失平衡。其次，rTMS 与 TMS 的区别在于可以对皮层很多部位产生功能性的影响。rTMS 可导致线圈下局部皮层脑血流减少，这反映了对此区域突触联系活动的调整。不同的频率可能对皮层代谢有不同影响：高频刺激（15～25Hz）可能导致局部代谢水平增高，而低频刺激（1～5Hz）可能降低局部代谢水平。因此，对于不同的脑内功能状况，需用不同的频率来调整[2]，如抑郁症用高频率刺激可达到治疗效果。

刺激线圈（Coil）也称磁头或探头。线圈是释放刺激的最终端设备，同一台机器连接不同规格的线圈能输出完全不同的信号，如刺激强度、深度和面积等。线圈的不同规格主要区别于尺寸和形状。形状主要有两类：单线圈和双线圈。单线圈所形成的磁场很象一个火山，火山口（顶部）也是一个如线圈大小的圆形，为磁场强度最大的区域，距离线圈表面 2～3cm。一般选择将顶部作用在皮质上，这能够刺激到相对应的面积的脑区。其特点是刺激面积大，找位置容易，适合 MEP。当然，线圈的两面都有强度等同但方向相反的磁场。双线圈也称8字形线圈，是由同一条导线按8字形缠绕而成。双线圈的磁场最强处为聚焦后的一个点，这完全不同于单线圈。其顶部为磁场最强处，距离线圈表面 2～3cm，适合精确的皮层定位刺激，如脑功能成像等。

常 用 线 圈 的 尺 寸 有 ： Small 50mm Coil（ 小 线 圈 ）、Medium 70mm Coil（ 中 线 圈 ）、High Power 90mm Coil（ 高能线圈）和 Double 70mm Coil（双线圈）。特殊线圈包括风冷降温线圈、伪线圈（安慰剂）、超小线圈（可用于大鼠）以及部分使用者自行设计后委托厂家加工的线圈等。风冷线圈在连续工作一段时间后都会由于发热而达到一定温度，若线圈的温度高于 42℃则大部分机器就会自动停机以防止过热烫伤受试者。为了避免这种现象，很多产品设计了带降温系统的线圈，如 Magstim Double 70mm Cooled Coil System（风冷双线圈）可以保证长时间连续刺激而不会过热。伪线圈的外观和形状与真线圈完全一致，工作的时候同样会发出刺激声音，只是并不释放刺激信号，一般用来做对比试验。有些时候为了获得更深的刺激效果，可以选用锥形线圈。

使用磁刺激的时候需要调整的参数主要有三个：刺激位置、刺激频率和刺激强度。其中刺激频率的选择取决于机器本身所允许的范围，比如 100Hz磁刺激器允许选择从1～100Hz不同的刺激频率。不同的频率适合不同的应用，理论上高频刺激兴奋神经，低频刺激抑制神经。刺激强度的概念有两个：一是仪器所能达到的输出强度；另外一个是施加给病人的刺激强度。刺激部位的确定很关键，一般是基于标准解剖图谱或根据经验来确定。

2 TMS定位导航系统

在 TMS实际应用中遇到的最大的一个难题是如何精确地把握刺激部位。最初，刺激部位的选择一直是依靠操作者所具备的解剖学知识，根据人脑常规功能分布大致上确定的。这种大致上确定的刺激点与实际有效部位的误差往往较大。因此在实际刺激过程中，操作者往往不得不反复多次地在目标区域内来回地移动刺激线圈，以便找到最佳刺激点。这个过程会耗费精力，浪费宝贵的试验时间。但即便是这样，还是有一些问题无法解决如刺激深度和刺激角度的把握是无法从头皮表面来确定的。因为我们看不见大脑内部被刺激部位的情况，可以说是处于一种“盲刺激”状态。另外很实际的一个问题，以往的实验因为缺少客观的证据来表明试验中所确定的刺激部位，其实验结果和论文往往缺乏说服力。在这样的背景下，一套基于神经导航的定位系统（BrainSight， 英国 Magstim）被移植到 TMS 技术上，通过与功能核磁 /CT 等影像学结合，实现了 TMS 的可视化。在导航系统的指引下，操作者可以清楚地看到手中的线圈与被试者头脑内相对位置的变化。以刺激大脑语言功能为例 ：首先通过 fMRI 影像来确定被试者的语言功能区，再将图像调取到 BrainSight系统中。将被试者与其自身影像进行匹配，之后将配有定位跟踪感应器的线圈放置到被试者头上，这样可以在影像上清楚地看到语言功能区的位置与当前线圈刺激点的关系。图像中线圈刺激点将随着线圈的实际位置移动，操作者根据图像指示精确地将线圈定位到语言功能区，并调整好角度，开始实施刺激。整个刺激过程完全在可视化状态下进行，每一次刺激的详细参数都可以以图像的方式保存下来，在发表论文时具有说服力，增强学术价值。

正是由于导航系统的应用才使得磁刺激的研究工作有了质的飞跃。在今天定位导航系统与磁刺激密不可分。也正是由于该技术的飞速发展和不断完善，才使得其在临床和科研方面得到广泛应用。

3 TMS临床应用

3.1 TMS技术在诊断方面应用

目前利用TMS技术进行诊断领域的应用有 ：运动诱发电位（MEP）、中枢运动传导时间（CMCT）、运动阈值（MT）、成对刺激和皮之间的抑制和易化（ICI/ICF）、中枢静息期（SP）等[3]。

3.2 TMS技术在治疗方面应用

3.2.1 TMS在神经科应用

TMS 技术在神经科方面应用有很多报道。Weiss 等人报道低频 rTMS 对癫痫有治疗作用 ；Pascual—Leone 等人报道 5Hz、10% 阈 下 rTMS 有 助 于 帕 金 森 (PD)病 人 治 疗[4]；也有报道称 rTMS 对治疗原发性失眠症和儿童脑瘫都有一定临床意义[5]。近年来 TMS 在神经康复领域应用也日趋增多。Lin 等人用功能磁刺激以帮助排尿和脊柱损伤者训练 ；Craggs等人讨论膈神经的功能磁刺激对呼吸功能的作用。

3.2.2 TMS在精神科应用

（1） 抑郁症 ：抑郁症发病率高，是威胁人类健康的第四号杀手，我国现有患者 2600 万。随着社会发展和竞争激烈，抑郁症发病率不断提高，预计 2020 年会成为人类健康第二大杀手。美国 FDA 于 2008 年 12 月正式颁布批准 TMS用于临床抑郁症治疗。在精神科，rTMS 用得最多的是抑郁症治疗，主要是治疗（非妄想型）耐药性重抑郁症[6-7]，大量相关报道有效率在 90% 以上。在很多国家，磁刺激已经是临床治疗抑郁症基本方法之一，而且在方法上较无抽电休克治疗拥有操作简单、无需麻醉、病人易接受等优点。

（2） 精神分裂症 ：精神分裂症又称分裂症，全世界的发病率约为 1%。其主要为临床上常见的精神疾病，患者有妄想、幻觉、思维障碍、行为紊乱，还有情感、语言障碍，以及认知缺损等症状[8]，严重影响到个人的生活和工作。Puri用 TMS 检查精神分裂症患者的 MEP，发现 MEP 的潜伏时间比正常人明显缩短，提示皮质或皮质脊髓抑制功能异常。50%～70% 的分裂症患者都有幻听，药物对此有时难以控制，可以造成行为紊乱，导致精神残疾。当精神分裂症患者产生幻听时，检查发现左大脑颞顶皮层变得活跃，血流量增加。试验中用低频刺激大脑这一区域，就可以减少幻听。

（3） 其他精神科疾病 ：由于 TMS 的双向调节治疗作用，不同研究人员用TMS刺激右前额治疗急性躁狂症时都发现有明显疗效 ；Greeberg 等人用 TMS 治疗强迫症 (OCD)也有报道[9]；目前国际上关于 TMS 用于儿童多动症 (ADHD)和自闭症的研究也有良好效果。

4 结论

综上所述：经颅磁刺激设备（含定位导航系统）相对于其他医疗设备稳定性好，使用成本和维护成本较低。对患者无痛、无创，病人易于接受，临床应用广泛，在探索脑功能的各个方面都有广阔应用前景，但仍有待于进一步发展和探究两个方面 ：一方面要提高 rTMS 在临床的应用，还有赖于磁刺激理论的深化和完善及磁刺激仪性能的提高，如优化线圈结构，改善聚焦性能，提高神经刺激的定位精度，减少副刺激，完善磁刺激系统；另一方面由于刺激参数和被刺激皮质区功能状态的不同，所引起的生物学效应也不同，因此有必要深入探索 rTMS 独特的作用机制和引起的生物学效应及分子水平的变化，选择最合适的刺激强度、刺激频率和刺激脉冲数目，使 rTMS 临床治疗得到进一步完善，为临床应用提供理论依据[10]。

[1]Murray NMF． Magnetic stimulation of cortex: clinical applications[J]． Clin Neurophysiol,1991,8:66-76．

[2]管宇宙,崔丽英,汤晓芙．经颅重复磁刺激技术的原理及临床应用进展[J]．中华神经科杂志,1999,32(5):311-313．

[3]王伟．rTMS技术在精神和神经科临床的应用[J]．神经疾病与精神卫生,2007,(7):233-236．

[4]Pascual-Leone A, Valls-Sole J, Brasil-Neto JP． Akinesia in Parkinson's disease[J]．Neurology,1994,44:892-898．

[5]王艳．特发性震颤与帕金森病临床及经颅磁刺激研究[D]．天津:天津医科大学,2007．

[6]Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardo F． Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression[J]． Lancet, 1996,348:233-237．

[7]王艳,张本恕,安中平．经颅重复磁刺激技术的原理及临床应用进展[J]．国外医学(老年医学分册),2007,(1):21-24．

[8]崔雪莲,张理义．经颅磁刺激在心理疾病中的应用进展[J]．国际精神病杂志,2007,(34):184-186．

[9]Greenberg BD, Mccann UD, Benjamin J, et al． Repetitive TMS as a probe in anxiety disorders: theoretical considerations and case reports[J]． CNS SPECTRUMS, 1997,2:47-52．

[10]王晓明,龙存国,吴碧华,等．经颅磁刺激安全性的实验研究[J]．临床神经电生理学杂志,2002,(11):227-229．

The Development and Clinical Application of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Instrument

WAN Zhen-kuan
Equipment Center, Beijing Anding Hospital Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100088, China

This paper introduces the technology feature and clinical application of repetitive transcranial magnetic stimulation instrument.

repetitive transcranial magnetic stimulation instrument; magnetic stimulation instrument; neuronavigator-guided positioning system; fMRI

TH782；R741

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2011.01.037

1674-1633(2011)01-0099-03

2010-07-06

2010-08-15

作者邮箱：wzk16@126．com